如何利用临床样本开展研究？解读耶鲁91分肥胖研究文章

在这个快节奏的现代社会里，健康是人们格外关心的话题，而体重更是最为关心的健康目标之一。“不瘦十斤不换头像”、“吃完这餐就减肥”……当今社会，肥胖已经成为不少人的“心头病”。很多科研团队对于肥胖的研究也在紧锣密鼓地展开。今天为大家解读这篇耶鲁大学团队最新发表在影响因子91.245分的The New England Journal of Medicine杂志上的文章。

一．研究背景

肥胖是一种慢性疾病，会导致大量的全球发病率和死亡率。Tirzepatide（又称“替尔泊肽”）是一种新型葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体激动剂，在肥胖人群中的疗效和安全性尚不清楚。

二．研究方法

研究设计：3期双盲、随机、对照试验

试验样本：2539名18岁以上，体重指数(BMI;体重(公斤)除以身高(米)的平方)大于或等于30，或大于或等于27，且至少有一项体重相关并发症(如:高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病，不包括糖尿病)

试验方法：按1:1:1:1的随机分配比例，接受每周一次的皮下Tirzepatide(5mg, 10mg, 15mg)或安慰剂治疗72周，包括20周的剂量递增期。

试验终点：主要终点是体重与基线相比的百分比变化和体重减少5%或更多。次级终点是体重减轻10%或以上，15%或以上，和20%或以上。

统计分析评估：采用两种评估方法从不同角度评估治疗效果:首先，治疗方案评估，使用了ICH E9(国际人类用药药物注册技术要求协调理事会[ICH]临床试验统计原则[E9])关于临床试验评估和敏感性分析附录(R1)中的治疗政策策略，代表了Tirzepatide相对于安慰剂对所有随机分组的参与者的平均治疗效果，不管治疗是否停止；第二，疗效估计，代表了Tirzepatide相对于安慰剂对所有随机分组的参与者的平均治疗效果，如果按预期的方式进行治疗(根据ICH E9 [R1]中的假设策略)。

三．研究结果

Table 1：作者总结了参与者的人口学和临床特征。

试验于2019年12月至2022年4月进行，包括2539名参与者。各治疗组的特征相似。参与者的平均年龄为44.9岁;以女性(67.5%)和白人(70.6%)居多;平均体重104.8 kg，平均BMI 38.0，平均腰围114.1 cm;94.5%的参与者的身体质量指数为30或更高。参与者报告的平均肥胖持续时间为14.4年;40.6%的患者在基线时有糖尿病前期，近三分之二的患者有一个或多个体重相关并发症。

Figure 1：作者分析与安慰剂相比，每周服用一次Tirzepatide对体重的影响。

(a)对治疗方案评估：在第 72 周，使用Tirzepatide 5mg，10mg，15mg和安慰剂的体重平均变化分别是15.0%，19.5% ，20.9% 和3.1% 。所有三种 Tirzepatide剂量均优于安慰剂，5 mg 剂量与安慰剂的估计治疗差异为 11.9 个百分点，10 mg剂量为 16.4 个百分点，15 mg 剂量为 17.8 个百分点。

(b)对于疗效评估：在第72周时，使用Tirzepatide5 mg剂量，体重的平均变化为16.0%，体重减少16.1 kg；在10 mg剂量下，减少了22.2 kg ，减少了21.4%；在15 mg剂量下的22.5%，减少了23.6 kg；以及安慰剂的平均变化是2.4% ，减少了2.4 kg。相对于安慰剂，Tirzepatide在5mg、10mg和15mg剂量下的相应治疗差异估计分别为13.5个百分点、18.9个百分点和20.1个百分点。

(c,d)第72周，与安慰剂组相比，Tirzepatide组更多的参与者体重较基线下降10%或以上、15%或以上、20%或以上。

Table 2 & Table 3: 作者阐述治疗方案估计的主要和次要终点。

对于预先指定的体重减少25%或更多的探索终点，5mg、10mg和15mg的Tirzepatide组参与者分别有15%、32%和36%达到了这一目标，而安慰剂组参与者的比例为1.5%。此外，Tirzepatide对腰围、胸围、心跳、血压、空腹胰岛素水平和血脂水平有很大的益处。Tirzepatide组SF-36身体机能评分比安慰剂组增加更多，这表明Tirzepatide组更有可能改善参与者对其身体机能。在所有关键的次要终点中，与安慰剂相比，Tirzepatide 治疗与基线相比有更大的改善。

Table 4: 作者列举药物副作用与安全性。

在整体试验中，78.9 - 81.8%的接受Tirzepatide治疗的受试者在治疗期间报告了至少一次不良事件，安慰剂组的受试者为72.0%。最常见的不良反应是胃肠道(恶心、腹泻和便秘)，与安慰剂组相比，Tirzepatide组的这些不良反应发生在更多的参与者中，且是短暂的，严重程度从轻到中度不等且主要发生在剂量增加期间。总共有160名参与者报告了严重不良事件(6.3%)，在Tirzepatide组和安慰剂组中报告严重不良事件的参与者比例相似。4 例轻度胰腺炎病例，均匀分布在各治疗组和包括安慰剂组。没有甲状腺髓样癌病例。Tirzepatide 组和安慰剂组报告的胆石症发生率相似。与安慰剂组相比，尽管发生率较低，Tirzepatide 组的胆囊炎和急性胆囊炎的报告频率（0.6%）更高。

四．总结

在这项为期72周的试验中，肥胖参与者每周注射5毫克、10毫克或15毫克的Tirzepatide，体重得到持续的显著减轻。

与Tirzepatide 有相似经历的是被更广泛认识的司美格鲁肽（Semaglutide，又称索马鲁肽）。司美格鲁肽原本是治疗糖尿病的一种药物，由于具有显著的降糖效果及良好的安全性，司美格鲁肽很快就从一众糖尿病治疗药物中脱颖而出。除此之外，人们还有了意外收获，那就是――减肥。司美格鲁肽可以通过使大脑产生饱腹感和延缓胃的排空来减少食物的摄入，达到减肥的目的。越来越多关于司美格鲁肽在减肥方面的研究得以展开，并且取得了预期的良好效果。在减肥效果方面，司美格鲁肽优于同为降糖药跨界减肥圈的利拉鲁肽，成为了减肥界备受期待的新星。司美格鲁肽目前只在FDA被批准用于治疗肥胖，在我国刚刚被批准用于2型糖尿病的治疗，还不能用来减肥。想要用它来治疗肥胖症的小伙伴们，千万不要因为心急私自乱用，还是耐心等待它作为减肥产品上市以后，在专业医生的指导下使用，才是对自己的健康负责哦！同样，Tirzepatide 是否又会超越司美格鲁肽，成为另一匹减肥界的黑马，还待进一步的研究。