礼来GIPR/GLP-1R双激动剂tirzepatide的专利布局

2022年5月13日 ，美国FDA批准了礼来公司的Mounjaro™（tirzepatide）注射液，作为饮食和运动的辅助手段，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。其在2型糖尿病头对头3期SURPASS-2临床试验的40周结果中，与诺和诺德注射用司美格鲁肽相比，在降低血糖（A1C）和体重方面均显示出优越性。

在2型糖尿病治疗领域，尽管有8个降糖化合物家族（双胍类，磺酰脲类，格列奈类，α葡萄糖苷酶抑制剂，DPPIV抑制剂，GLP1类似物，噻唑烷二酮类和SGLT2抑制剂），但对2型糖尿病患者治疗的有效性仍有待提高。目前已有多家公司布局双靶点、多靶点激动剂的降糖药，布局GIP/GLP-1受体双重激动剂，或GIP/GLP-1/GCG受体三靶点激动剂的全球研发企业共有10家，包括26个产品。

其中，tirzepatide是首个也是目前唯一一个FDA批准的GIP/GLP-1受体双激动剂。如下图所示，tirzepatide（LY3298176）能够与GIPR和GLP-1R结合， 这一双重激动作用，改善了2型糖尿病患者的血糖控制和体重，并具有可接受的安全性和耐受性。

图片来源：文献（PMID: 31686879）

鉴于tirzepatide目前的优异表现，各家企业必将加大研发力度，这一领域的竞争也将日渐激烈，而拥有先发优势的礼来公司也已经用专利构筑了自己的护城河。

首先，是最重要的化合物/序列专利。

如上图所示，tirzepatide的一级结构基于 GIP 氨基酸序列，位于 2 位的氨基异丁酸 （Aib） 对于防止被DPP4生理降解和失活非常重要，能最大限度地提高螺旋的稳定性。第20位的赖氨酸残基通过一个接头与一个C20脂肪二酸模块缀合，以提高半衰期，实现长效化一周注射一次。

针对这一结构特点，US9474为代表的专利族对其序列和修饰结构进行了保护，并在独立权利要求1中对序列进行了较为具体的限定，对侧链长度限定了较宽的范围，从权中则明确保护了tirzepatide的序列和侧链的具体结构（如下图）。

其中国同族的写法较为类似，对tirzepatide的保护较为精准，由于独立权利要求1的序列保护极为具体，就这一专利族来看，似乎为tirzepatide的结构改造留下了空间。

但礼来公司对tirzepatide的序列保护并不仅限于此，另一个专利族要求保护了多种肽链，均为用于制备tirzepatide的中间体，这些中间体或者与tirzepatide的序列相似，或者为tirzepatide的序列片段，或者单独保护了侧链的结构。因此，对于tirzepatide的结构改造极有可能落入这些中间体的保护范围。

其次，tirzepatide的治疗用途也布局了较为全面的申请。

Tirzepatide目前获批的适应症为II型糖尿病，在研的适应症包括肥胖、心血管风险相关疾病、心力衰竭、非酒精性脂肪肝炎。

数据来源：医药魔方NextPharma

而专利中要求保护的适应症包括：2型糖尿病、改善体重管理、慢性肾病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝病、肥胖、糖尿病性肾病，全面覆盖了临床试验的适应症。

这件专利的美国同族还具体地要求保护给药剂量，即每周一次剂量为2.5mg持续 4周，其后以每次增加2.5mg的剂量将剂量维持在5、10或15mg，每次增加剂量后需维持4周，这一给药方式同样覆盖了FDA批准的说明书中的给药剂量。

除此之外，礼来对tirzepatide的制剂组成和给药装置同样布局了专利保护，制剂专利中要求保护了与FDA说明书相同的成分，并且限定了tirzepatide的组合物在注射装置中提供。

对应于tirzepatide的目前获批的注射给药方式，礼来要求保护一种如下图所示的注射给药装置。

专利中的给药装置

并且，礼来还申请了保护两种可用于tirzepatide的口服给药装置的专利，一种（见下图左）可在到达胃肠道后膨胀并使药物通过胃肠道粘膜扩散吸收，另一种（见下图右）在患者的胃肠道内激活并向胃肠道壁给药，给药后部分部件降解，其他部件（较光滑的部件）脱落后通过胃肠道排出。

这两件专利，打开了笔者对生物药口服制剂的想象，结合诺和诺德司美格鲁肽片剂的销售额，以及临床对生物药口服制剂的期盼，可以期待tirzepatide未来口服制剂的上市。

通过浏览tirzepatide的专利，我们可以看到的如下的技术进展：双靶点激动剂，产生了更好的代谢调节作用，并且副作用更少，通过结构改造实现更长的给药间隔，以及更便捷的给药方式。相信tirzepatide的上市，能够给2型糖尿病患者带来更好的治疗前景。

参考文献：

[1]Bastin M, Andreelli F. Dual GIP-GLP1-Receptor Agonists In The Treatment Of Type 2 Diabetes: A Short Review On Emerging Data And Therapeutic Potential. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019 Sep 30;12:1973-1985. doi: 10.2147/DMSO.S191438. PMID: 31686879; PMCID: PMC6777434.