ASCO会后感：双特异性抗体引领第四波制药产业革命

刚刚落幕的肿瘤领域标杆学术盛会、第58届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会设计了“Bispecifics : Are two better than one?”的特别专题，ASCO历史上首次针对3项特异性双抗研究进行专题讨论，业内高度关注。

无独有偶，6月8日全球首个CD20/CD3 T细胞结合双特异性抗Lunsumio（mosunetuzumab）获欧盟委员会附条件批准上市再次引起行业对双抗的关注。两大事件似乎在预兆：特异性免疫双抗正扑面而来。

Are two better than one?ASCO大会专家以3项研究来表达他们的看法。

三项双抗临床研究回顾

第一项研究来自国内创新生物制药企业康方生物，探索了PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利（AK104）联合标准治疗一线治疗复发或转移性宫颈癌。结果显示：在10mg/kg剂量时，无论PD-L1表达与否，AK104联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗的客观缓解率（ORR）为79.3%；针对CPS≥1的人群，ORR为82.4%；针对CPS＜1的人群，ORR为75.0%。研究中，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为60.0%。在这项研究中，AK104延续了其在二/三线治疗复发性或转移性宫颈癌(R/M CC)中的优异表现，预示其具有全面覆盖R/M CC人群的巨大潜力。

第二项研究来自阿斯利康旗下子公司MedImmune，探索了PD-1/CTLA-4双抗MEDI5752一二线治疗晚期肾细胞癌，是MEDI5752的首次人体试验。初步结果显示，MEDI5752一线治疗肾细胞癌时可带来深度持久的肿瘤缓解，且750mg和1500mg剂量疗效相似，但低剂量耐受性更好。

对于这两项靶向PD-1/CTLA-4的研究，Vanderbilt-Ingram癌症中心的Brian I. Rini认为，“PD-1和CTLA-4双特异性阻断具有靶向肿瘤T细胞的理论优势，具有特异性、更有效的阻断和持久的临床疗效。宫颈癌的早期临床资料证明了双抗的安全性和活性，期待后续研究能够继续证明该药物具有更好的受益/风险比。”

Brian I. Rini点评

第三项研究来自Merus，探索了HER2/HER3双抗Zenocutuzumab治疗NRG1阳性的晚期实体瘤。Zenocutuzumab在多种既往经治的晚期NRG1阳性实体瘤中显示出持续缓解：既往中位治疗线数为2，ORR为34%，中位DoR为9.1个月，安全性特征的耐受性好，有望为NRG阳性实体瘤提供解决方案。对此，Vall d'Hebron肿瘤研究所的Elena Garralda评价到，“新的结构带来新的作用机制，双特性抗体拓展了单抗的可能性。”

仅仅基于上述3项研究或许说明不了什么，但身处生命科学技术日新月异的创新时代，积极拥抱技术变革、以前瞻性目光审视发展趋势，可以说是制药人的基本功底。通过回顾现代免疫治疗发展史的兴替，或许也可以窥得一二趋势。

漫长、试错、耐住寂寞，PD-1引领肿瘤免疫1.0时代

从1984年首例IL-2治愈黑色素瘤患者开始，抗肿瘤治疗领域就发生了近乎天方夜谭的变革，虽无情地粉碎并重塑着人类对肿瘤与抗肿瘤之间相互作用的有限认知，随之也带来了诸多惊喜。

2014年第一款PD-1上市，轻易实现了百年来的抗癌梦——通过活化人体免疫系统抗癌，极大提高了抗肿瘤疗效，数十种癌症类型的生存期大幅提高了3~4倍，甚至帮助晚期癌症患者实现了彻底治愈。国内肺癌领域顶级专家吴一龙曾坦言，“PD-1抑制剂的疗效，放在十年前是不敢想的。”

在过去的近十年间，肿瘤领域创新成果频出，CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂、PD-L1+CTLA-4双免等疗法相继获批上市。免疫检查点抑制剂“扫荡”肿瘤看似是迅雷不及掩耳之势，但实际上这条路走了二十多年之久。1992年，日本京都大学Tasuku Honjo教授首次发现PD-1，2014年FDA批准首个PD-1免疫疗法。

受限于可及性和研发技术差异，国内这条路也走得异常艰难。2018年6月，中国引进首款PD-1单抗，使国内免疫治疗可及；同年12月，中国首款自研PD-1获批上市。

创新药的研发是一条不归路，不仅要求制药企业有前瞻性判断，也要耐得住寂寞、禁得住无数次试错的打击。在看似一帆风顺的旅程中，已有诸多落寞者沉寂于历史舞台。

即便是如今成为生物制药巨头的BMS，也曾在2016年在肺癌III期研究中惨遭失败，研究结果公布当天股票也一度大跌20%！该研究中O药不如化疗的惨痛失败让华尔街大吃一惊，O药到底行不行？虽然此前默沙东在肺癌的尝试已大获全胜，BMS案例是否说明PD-1并非普遍适用？

时间给出了答案，该研究的失败并未全面否定O药，目前其在多个瘤种的疗效足以证明。作为第一批吃螃蟹的人，BMS推动了中国乃至全球肿瘤免疫治疗时代的到来，O药在2021年销售额达75亿美元，成为全球TOP 30药物。这一巨大成功或受益于该公司对抗肿瘤治疗未来技术趋势的深刻理解与前瞻判断。

下一代抗体，下一个重磅炸弹

纵观发展，O药、K药的成功，推动了PD-1的研发热潮，并快速覆盖全球肿瘤治疗领域，但是随后PD-1/PD-L1单抗等单靶向抗体药物本身存在诸多局限性。越来越多研究发现：约80%的患者对PD-1/PD-L1单抗疗效响应不佳或完全无效，PD-1/PD-L1单抗治疗GC、HNSCC、NSCLC、黑色素瘤的继发耐药率分别高达71%、54%、55%、60%，此外还有＞50%患者原发耐药；还有如CTLA-1单药或联合用药毒性问题无法解决，VEGF单抗在肺鳞癌的出血严重风险等等。

科研及产业界在上述问题暴露在市场之前，就已经酝酿开发新一代药物的计划。在国内多款抗肿瘤治疗PD-1单抗成功获批上市的同时，一批致力于成为first-in-class的肿瘤免疫药物正悄然崛起。比如康方生物已经申报上市，有望在今年获批的PD-1/CTLA-4双抗AK104等等。

下一代肿瘤疗法的传奇将由谁领衔？2020年美国科学院院士Raymond Deshaies在Nature发文称，双特异性抗体引领着第四次制药业革命。

清华大学陈晓媛团队发表在Nature Reviews Drug Discovery的报告佐证了这一点：截至2021年7月，下一代肿瘤药物管线中，细胞疗法居于首位，其次为双特异性抗体和多特异性抗体，这两者成为主导肿瘤领域FIC管线的药物。

迅速崛起且表现良好的单抗市场，为双抗的商业化作出示范；全球企业积极投资，进一步推动双抗项目研发进展速度。有分析师预测中国双抗市场规模有望在2024年前增加至50亿元人民币，至2030年超百亿美元。双抗正掀起新一波制药业的变革性创新浪潮，将成为未来抗肿瘤治疗的中坚力量。

逐一击破，双抗研发引领肿瘤免疫2.0时代

虽然双特异性抗体（BsAb）的概念早在1960年就被首次提出，但其从转化至临床实践经历了几十年时间，至今全球仅有6款多特异性抗体获得批准，其中仅有3款用于抗肿瘤治疗。

自2014年以来，已有相当数量的双抗新临床试验注册。据报道，2011-2021年期间，世界范围内共进行了308项BsAb相关研究，涉及126种药物，但超过93.5%的试验仍处于I期或II期。全球处于III期临床/申报上市阶段的抗肿瘤治疗BsAb产品已有11款，中国自主研发的BsAb占有4席，康方生物独揽2席。目前在研双抗使用靶点，绝大多数是经过临床验证的靶点，有望降低了双抗研发的失败风险。

无论是肿瘤领域，还是非肿瘤领域，从临床价值的维度，作为“下一代抗体药物”的双抗，其开发都应该逐一击破既往治疗方案中存在的痛点，这种痛点包括了单靶点抗体药物以及抗体药物联合疗法所不能解决的问题。一批创新双抗也已经逐渐验证了科学家们研发立项时的设想。

以O+Y为例，相比O药单药，联合疗法在黑色素瘤、RCC、NSCLC、SCLC中均体现出ORR优势，但其不良反应却更高，以一线黑色素瘤为例，O+Y对比O药和伊匹木单药，3级以上TRAE分别为59% vs 22%vs 28%，因毒性不耐受终止治疗的比例为40% vs 13% vs 15%，在CRC和RCC中结果相似。

以前文所提到的PD-1/CTLA-4双抗AK104一线治疗R/M CC的数据为例，其CPS≥1时的ORR达82.4%，无论PD-L1是否表达的ORR达79.3%。已被FDA批准该适应症的K药在一线治疗CPS≥1的人群中的ORR为68%，且CPS＜1时为11.4%。康方生物已于2021年9月提交了AK104用于既往经系统性治疗失败的R/M CC的申请，预计在2022年获批。

除了AK104，双抗解决单抗无法解决的案例还有很多。包括罗氏开发的VEGF/ANGPT2双抗Faricimab，解决了阿柏西普用药间隔的问题，且潜在疗效更好；强生开发的EGFR/c-MET双抗Amivantamab，解决了EGFR ex20ins突变及EGFR经典突变耐药的问题；康方生物在今年ASCO披露的另一款双抗AK112（PD-1/VEGF），其突破了贝伐珠单抗（VEGF）在鳞状NSCLC中可能面临的严重出血风险，有全面覆盖NSCLC的潜力。

从2011年首款免疫检查点抑制剂CTAL-4单抗被FDA批准上市，到如今多家PD-1单抗的百花齐放，以PD-1、CTAL-4为代表的免疫检查点抑制剂，为当下的肿瘤免疫治疗带来一片繁荣。

由于当前单抗联合单抗的免疫联合疗法获批项目相对较少，成为标准治疗的联合用药亦是屈指可数，暂时还鲜少出现双抗直接PK单抗联合的头对头研究结果。期待如Raymond Deshaies所预言，随着更多双免疫检查点新药的获批，催生肿瘤免疫治疗的新蓝海。