肺癌转移了，可以根据转移灶所在位置选药吗？

病友

肺癌肝转移（原发灶活检基因EGFR 20ins），联合卡博替尼肺部病灶控制很好，但是肝转移灶进展，可以换成联合仑伐替尼吗？

最近碰见一个老生常谈的问题，为啥老生常谈的还要再谈呢？因为不断有新患者上网求助，总不能要求刚刚接触肺癌治疗的朋友就直接具有极高的知识储备量，能够理清病因、病理、基因还有药理。所以，这次面对这个问题，今天来完整梳理一下：转移灶可以根据病灶所在位置选药吗？

对此，我要说三句话：大部分不合规矩；少部分有点合理；每种情况要具体分析。

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根据转移灶的位置选药，可能大部分不合规矩，为什么呢？

转移灶的病理性质源于原发灶，就如这位提出问题的朋友，肺癌肝转移，原发灶是肺癌，肝转移灶不是肝癌（习惯上说的“肝癌”是肝原发癌），而仑伐替尼批准适应症有肝原发癌，（暂时）没有批准用于肺癌，所以，如果肺癌无论是否转移到肝，用仑伐替尼都不合规矩。

言及此处，熟悉笔者的朋友都知道我会说“但是”，因为我本来是个“不守规矩”的人，但是，我的“规（药）矩（理）”和上文说的“批准适应症”的规矩不一样，接下来，我们说一说从药物作用原理上，为什么根据转移灶位置选靶向药不合“规（药）矩（理）”。

靶向药，顾名思义，针对细胞某个调控细胞生长发育的基因产物具有针对性的药物。根据转移灶位置的原发癌适应症选择靶向药，首先就违背了靶向药的选择基本原理――根据变异的驱动基因选择靶向药。抛开这位朋友的极端特殊情况（EGFR 20ins），如果有针对性靶向药可选，是基因变异重要，还是病灶位置重要呢？大家在病友群交流的时候或多或少会看到“脑转移的靶向药”这类字眼，这个不合理性我会在以后的文章详细介绍，当前我们要说这是基于某基因变异前提下、用药针对此基因产物范围内的局部可能存在适用性（例如EGFR敏感型突变，脑转移会有人推荐一款未上市的药物AZD3759），而没有这两个先决条件（下图），根据转移灶位置选择对于位置的原发癌获批的靶向药，绝大多数绝不合理。

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遇上某些情况，又会出现少部分有点合理，这怎么理解呢？

其实，我们看到这位朋友之前选择的卡博替尼（国内还未上市，卡博替尼是中文暂译名，外文通用名Cabozantinib，编号XL184，大家习惯称184）也不合规矩，但是合理。目前EGFR 20ins的专用靶向药继发耐药之后没有完善的耐药机理研究结论，不可能根据高频继发耐药基因选择“押宝”某个针对性的靶向药，所以，此刻无论是原有药物不变或减量的基础上，选择联合专用小分子抗血管靶向药安罗替尼、阿帕替尼，还是选择多靶点含抗血管作用的靶向药卡博替尼、仑伐替尼，都是有肿瘤耐药机制和药物机理方面的合理性的。因此，抛开所谓的刻板的规矩，在和自己的主管医生达成默契的前提下，适时选择自用合理不合规的超范围用药，就从求生角度来说，绝不应该被过度限制。如果真心帮助这类朋友，要做的是提醒相关药物的禁忌、风险还有可能出现副作用，以及不要在主管医生完全不知情的情况下冒险用药。

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落实到个体情况，合理与不合理，怎么具体分析呢？

（1）靶向药选药第一原则，靶点

前文已经说过，这里不再赘述，只提醒大家，注意驱动基因的变异类型，不是所有驱动基因的变异类型都是可选靶向药的。

（2）分析耐药基因与异质性问题

就本文开头这位朋友的问题来说，耐药基因我们无从得知的情况下，只能说选择了卡博替尼是合理的，但是肺部病灶与肝转移灶产生了对同一个药物不同的疗效反应，即肿瘤异质性明显，龙生九子各不相同的情况出现了――这点和之前说的根据原发灶性质选药不同，不要感觉互相矛盾，继承驱动基因是普遍现象，出现转移灶的异质性是个别现象――因此，积极选择调整方案，或许是出路，但是这个“卡博替尼换成仑伐替尼”的选择并不合理，原因在两个药物的靶点上。（下图）

（3）比对基因位点

两个药物作为同等级别的强效小分子抗血管药，对调的意义不大，我们重点看其他靶点。卡博替尼拥有EGFR突变继发耐药后的常见靶点MET，是MET的II型抑制剂，而仑伐替尼只有肺癌的罕见靶点RET融合，FGFR和KIT能否作为肺癌的驱动基因尚有争议。因此，我们可以说这位朋友更换仑伐替尼不合规矩，可惜我们不在乎，换了之后有效率绝不为零，也没有争议。但是这个更换从药物机理上推算有效率并不高也是事实，甚至肺部病灶如果是因为MET靶点获益也可能因为换药失去，这个才是“选择不合理”的根源所在。

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分享一些实用信息

以上是理论分析、推演的内容，如果对于一些朋友理解有些困难，下面总结几条相对实用的经验，大家在遇上类似情况的时候，可能在与医生讨论的时候派上用场，但是如果与医嘱意见不一致，切记不要轻易脱离医生的监护之下尝试。

如认同以下内容，确实想要尝试，又无法和主管医生达成一致，可以争取专家会诊，获得评判。

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预防脑转移，可以在原发灶基因位点匹配的前提之下，适当考虑透过血脑屏障效应更好的药物，也是一些“不标准”、“易误导”说法中的所谓的“脑转移专用药”。

02

治疗脑膜转移，同上，在原发灶基因位点匹配的前提之下，适当考虑透过血脑屏障效应更好的药物，也可以在某些药物的安全范围内考虑加量，当然，有脑脊液基因检测针对性选药更好。

03

治疗较小的脑实质转移灶（＜1cm），在排除禁忌之后可以尝试添加贝伐珠单抗，但是不适合选择小分子抗血管靶向药。

04

其他位置进展较快且基因状况不明或基因检测结果没有查到耐药原因，可以尝试排除禁忌之后添加小分子抗血管靶向药。

05

治疗中的骨转移进展，绝不是添加了双膦酸盐或者地舒单抗就可以万事大吉了，还是需要调整抗肿瘤药物或射线的杀伤。

06

伴有胸腔积液的胸膜转移进展，可能因为血供问题造成口服、静脉药物难以在肿瘤环境里到达有效浓度，局部灌注药物是不错的选择。

希望大家在调整治疗方案的时候，在掌握更多基因与药物知识的情况下，都能积极与医生多沟通，选择合理的方案，不要模仿极端个例。