PD-1免疫联合疗法挺进胃癌一线治疗

免疫疗法正在改写胃/食管胃结合部腺癌（G/GEJAC）的治疗格局，这一药物治疗市场三巨头中的BMS和MSD正是得益于其PD-1疗法，而另一个罗氏得益于HER2靶向疗法赫赛汀。如何选择联用策略，以及挖掘其他特殊人群药物治疗，是接下来这一市场药物临床开发所面临的问题。

免疫疗法联用增加

由于免疫疗法单药在胃癌中疗效有限，目前均是与化疗或靶向治疗联用，以提高疗效。Nivolumab和Pembrolizumab已经分别在HER2阴性和阳性的胃食管癌一线治疗中领先。

2021年4月，Nivolumab联合化疗获批用于HER2阴性晚期胃癌、食管癌一线治疗，无论PD-L1表达。而后的5月，Pembrolizumab联合Trastuzumab和化疗获批用于HER2阳性晚期胃癌、食管癌一线治疗。同时，在7月，Pembrolizumab自愿撤回了单药用于PD-L1阳性胃癌三线治疗的适应症。

2022年5月28日，BMS率先拿下了用于HER2阴性晚期食管鳞癌一线治疗适应症，从单纯化疗的格局转向开启双免疫疗法。美国FDA批准两种基于nivolumab的治疗方案（与含氟嘧啶和含铂化疗联用；与抗CTLA-4抗体ipililumab联用）。

免疫疗法进入胃癌和食管癌一线疗法

其他PD-1抗体，包括Tislelizumab等，也在进行与化疗联用于HER2阴性G/GEJAC患者一线治疗III期试验。

联用策略也不止运用在与化疗，与抗血管生成和和其他免疫相关靶点的联用也变得越来越重要，Pembro正在进行与VEGFR抑制剂lenvatinib+化疗联用作为G/GEJAC一线治疗的III期试验NCT04662710）。Nivolumab在与Relatlimab (LAG-3抗体)+化疗联用作为G/GEJAC一线治疗的III期试验。

当一线治疗格局已经改变后，后续产品如何临床开发也面临着问题。一是化疗药的选择，化疗依然是进行一线治疗联合探索的基础，与化疗联用对比化疗单药目前的研究更倾向于使用更好的化疗选择。在KEYNOTE-590试验中，Pembrolizumab与顺铂+FU联合进行试验，但顺铂已不再是胃癌一线化疗优选；而Nivolumab选择联用的XELOX或FOLFOX是目前一线化疗的更好选择。二是对照组的选择，后期管线药物在进行III期确证性试验目前面临的一个主要问题是一线标准治疗发生了变化，免疫疗法成为无论HER2阳性或者阴性胃癌人群的一线标准疗法，目前大多试验在 HER2 阴性人群中对照组仍选择了单纯化疗，而后来者也许在真正寻求上市批准的时候，还需要增加证明是否真的比一线免疫疗法更具优势。

HER2阳性新疗法

约有20%的G/GEJAC患者为HER2阳性。对于HER2阳性患者，目前单纯的HER2靶向药疗效表现不佳，开发主要策略是采用新的作用机制或增加联用来提高疗效。

ADC是策略之一，第一三共和阿斯利康共同开发的靶向HER2的ADC药物T-DXd( trastuzumab deruxtecan) 被FDA获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗方案的局部晚期或转移性HER2阳性G/GEJAC患者。基于随机关键DESTINY-Gastric01 II期试验，与接受化疗的患者（n=62）相比，T-DXd治疗组的患者（n=126）的死亡风险降低了41%，中位OS为12.5个月vs. 化疗8.4个月。T-DXd在HER2低表达转移性乳腺癌一线治疗优异的疗效也有可能加速在斩获这一适应症。

双重HER2靶向也是策略之一，Zymeworks公司开发的双特异性抗体zanidatamab能双重HER2信号阻断，增加HER2蛋白从细胞表面的清除，以及提高抗体介导的细胞毒性作用。百济神州买入中国区开发权益，在今年ASCO上公布了Zanidatamab与抗PD-1抗体tislelizumab和CAPOX化疗方案联用，作为HER2阳性G/GEJAC一线治疗试验结果，ORR达75.8%。疾病控制率为100%，缓解持续时间为2.1个月到18.2个月以上。目前这一组合可以与Pembro+trastuzumab+化疗三联疗法相竞争。

Zanidatamab+tislelizumab+化疗用于胃癌一线I/II期试验结果

目前还没有HER2靶向治疗作为二线治疗能显示优于化疗的OS，这可能是因为基于 trastuzumab的治疗后HER2表达的缺失。Seagen开发的小分子HER2抑制剂Tucatinib，正在进行名为MOUNTAINEER-02 II/III期试验 (NCT04499924)，评估Ramucirumab+紫杉醇+图卡替尼+曲妥珠单抗的四联疗法对比Ramucirumab+紫杉醇作为二线治疗的疗效。

除了HER2本身，其他靶点也在与曲妥珠单抗和/或Cyramza中的一种或两种联用起来。这包括ALX Oncology的evorpacept（CD47 抑制剂），正在研究与曲妥珠单抗和ramucirumab联合用于作为HER2阳性胃癌的二线治疗，Ib期研究中ORR为72%。再鼎医药也在进行肿瘤电场疗法（TTFields）联合标准治疗（XELOX化疗或联合曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性患者）作为一线治疗胃腺癌的2期临床研究EF-31，ORR为50%。

其他特定突变类型

对于HER2阴性患者，针对特定患者亚群的新药也成为开发热门，包括FGFR2、CLDN18.2等。

5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b扩增和过表达，HER2阴性胃癌中FGFR2b阳性比例达30%。这一靶点的发现很早，也有不少酪氨酸激酶涵盖这一靶点，但并没有在胃癌中显示出确证疗效，直至Bemarituzumab在名为FIGHT的试验中一战成名，这将可能带领这个旧靶点进入胃癌的黄金时代。

Bemarituzumab是一种FGFR2b受体特异性IgG1抗体，可以选择性阻断FGFR2b介导的生长因子信号。在II期名为FIGHT的试验bemarituzumab联合mFOLFOX6化疗对比化疗作为HER2阴性、FGFR2B阳性的胃腺癌患者，bemarituzumab组显示生存获益，PFS为9.5mos vs.安慰剂7.4mos，死亡风险较安慰剂组降低42%（未达到vs. 12.9mos, HR=0.58, p=0.027）。基于此结果也正在展开注册性III期试验。

Bemarituzumab用于胃癌一线正在开展的试验

约30%的HER2阴性患者被认为患有超过70%的肿瘤细胞表达CLDN18.2，特别是在胃癌和胰腺癌，进展最快的是Astellas Pharmaceutical的CLDN18.2单抗zolbetuximab，目前正在进行与 mFOLFOX6联用对比mFOLFOX6作为胃腺癌一线疗法的III期试验。除了单抗外，不少产品选择开发ADC或与其他T细胞靶点双抗。很多公司在这一靶点快马加鞭布局，自研之外的合作也大幅度增加。今年上半年就有两个大交易，4月，和铂医药与阿斯利康就Claudin18.2/CD3双抗HBM7022展开合作，和铂医药最高可获得3.25亿美元的里程碑付款，5月礼新医药的LM-302与美国Turning Point公司达成的合作总金额超过10亿美元。除了单抗外，不少产品选择开发ADC或与其他T细胞靶点双抗。

目前处于临床开发阶段的主要CLDN18.2靶向药物