发现血细胞的另一种重要起源--胚胎多能祖细胞

我们血液的起源可能和我们想象的不太一样。在一项新的突破性研究中，来自波士顿儿童医院和哈佛大学的研究人员利用小鼠的细胞“条形码”，发现血细胞有两种起源而不是一种，这可能对血癌、骨髓移植和免疫学产生影响。

相关研究结果于2022年6月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors”。论文通讯作者为波士顿儿童医院干细胞项目的Fernando Camargo博士。

Camargo说，“历史上，人们一直认为我们的大部分血液来自于极少数的细胞，这些细胞最终成为造血干细胞。我们惊讶地发现了另一组不来自干细胞的祖细胞。它们在胎儿时期制造了大部分的血液，直到成年初期，然后逐渐开始减少。”

这些作者如今正在继续研究，看看这些发现是否也适用于人类。如果是这样，这组称为胚胎多能祖细胞（embryonic multipotent progenitor cell, eMPP）的祖细胞有可能为增强老龄人免疫系统的新疗法提供参考。它们还可能为血癌（尤其是儿童的血癌）提供新的线索，并有助于使骨髓移植更加有效。

细胞“条形码”

Camargo团队应用了他们几年前开发的一种条形码技术，并在Cell期刊上进行了记载（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.048）。他们使用转座酶或CRISPR基因编辑，将独特的基因序列插入小鼠胚胎细胞中，使它们的所有后代细胞也携带这些序列。这使得他们能够追踪所有不同类型的血细胞的出现以及它们从哪里来，一直到成年期。

Camargo说，“以前，人们没有这些工具。此外，干细胞产生所有血细胞的想法在这个领域是如此根深蒂固，以至于没有人试图质疑它。通过追踪小鼠身上发生的事情，我们能够看到新的生物学知识。”

了解衰老的免疫系统

通过条形码，这些作者发现与造血干细胞相比，eMPP是大多数对免疫反应重要的淋巴细胞（比如B细胞和T细胞）的更丰富来源。Camargo认为，他们观察到的eMPP随年龄增长而减少，可能解释了为什么人们的免疫力会随着年龄的增长而减弱。

Camargo说，“我们现在正试图了解为什么这些细胞在中年时逐渐减少，这有可能使我们能够操纵它们，以达到使免疫系统恢复活力的目的。”

理论上，可能有两种方法：延长eMPP细胞的寿命，也许是通过生长因子或免疫信号分子，或者用基因治疗或其他方法处理造血干细胞，使它们更像eMPP。

破解血癌

Camargo还对更好地理解和治疗血癌的潜在意义感到兴奋。例如，主要袭击老年人的骨髓性白血病影响骨髓性血细胞，如粒细胞和单核细胞。Camargo认为这些白血病可能起源于造血干细胞，而儿童白血病，主要是淋巴性白血病，可能起源于eMPP。

定量确定eMPP克隆的统计dropout模型。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04804-z。

他说，“我们正在后续研究，通过观察它们在小鼠的造血干细胞和eMPP中的影响，以试图了解导致白血病的突变的后果。我们想看看从这些不同的起源细胞中产生的白血病是否不同。”

改善骨髓移植？

最后，认识到血细胞有两种起源可能会彻底改变骨髓移植。Camargo说，“当我们试图在小鼠身上进行骨髓移植时，我们发现eMPP不能很好地定植；它们只能持续几周。如果我们能添加一些基因，让eMPP长期定植，它们有可能成为骨髓移植的更好来源。它们在年轻的骨髓供者中比造血干细胞更常见，而且它们能产生淋巴细胞，这可能会导致免疫系统更好地重建，并减少移植后的感染并发症。”

参考资料：

Sachin H. Patel et al. Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04804-z.