Nature证实：睡眠期间，循环肿瘤细胞转移性扩散加速……

从2020年开始，女性乳腺癌首次超过肺癌，成为全球排行榜上第一的癌症。据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的数据显示，2020年，在新确诊的癌症患者中，乳腺癌约占新发癌症病例的11.7%，即每8名患者中就有1名是乳腺癌患者。

虽然乳腺癌的发病率高，但属于预后较好的癌症类型。如果患者发现及时，通常会有良好的治疗反应；但当癌症已发生转移时，治疗将会变得困难得多。

然而到目前为止，癌症研究领域还没有对肿瘤何时转移的问题给予太多关注。因为，研究人员普遍认为肿瘤会不间断地释放癌细胞。

2022年6月22日，发表在《Nature》上的一项最新研究中，来自苏黎世联邦理工学院（ETH）和巴塞尔大学领导的研究团队颠覆了此前的普遍观点，他们在乳腺癌患者和小鼠模型中发现，睡眠期间，正是乳腺癌循环肿瘤细胞高效率转移的时候。这意味着，患者睡着，肿瘤醒来。这一发现有望显著改变未来癌症的诊断和治疗方式。

癌症的转移扩散是通过循环肿瘤细胞（CTC）在血液中扩散实现的。CTC是包括乳腺癌在内的几种癌症转移级联反应的先头部队。然而，通常情况下，决定转移活性生成的时间动力学在很大程度上没有特征。因此，研究人员通常会认为循环肿瘤细胞会不断从生长的肿瘤中脱落，或由于机械损伤而脱落，进而发生转移扩散。

在这项新研究中，为了调查循环肿瘤细胞的转移特征，研究人员招募了30名患有进展期乳腺癌的住院女性患者，其中21名患者被诊断为早期乳腺癌（无转移），9名患者在抽血时被诊断为IV期转移性疾病。她们没接受治疗或暂时停止治疗，并在同一天的活动期（上午10:00）和休息期（上午4:00）接受了血液样本采集。

研究人员观察到患者循环肿瘤细胞生成动态的惊人和意想不到的模式：大多数的（78.3%）循环肿瘤细胞出现在休息期（上午4:00）采集的样本中。

研究共同通讯作者、ETH分子健康科学研究所生物系Nicola Aceto教授解释说：“这意味着，当患者睡着的时候，肿瘤就会醒过来。”

为了检验上述发现的普遍性，研究人员又使用了四种不同的乳腺癌小鼠模型进行了测试。他们发现，与患者数据一致，绝大多数（超过90%）循环肿瘤细胞出现在小鼠的休息阶段。由于小鼠的昼夜节律与人类相反，因此，它们的乳腺癌肿瘤在日间时更具侵袭性。

随后，研究人员对这些循环肿瘤细胞进行了单细胞RNA测序分析，结果显示，有丝分裂相关基因在休息期显著上调。与活动期脱落的循环肿瘤细胞相比，休息期脱落的循环肿瘤细胞分裂得更快，因此具有更大的转移倾向。

研究人员表示，每天不同时间采集的样本中，循环癌细胞的水平存在很大差异。此外，还有一个线索是，与人类相比，小鼠每单位血液中发现的癌细胞数量多得惊人。这是由于实验室的啮齿类动物在白天睡觉，而这正是研究人员收集大部分样本的时间。

他们还发现，这种增强的肿瘤转移能力是由以时间依赖性方式发生的高增殖率所赋予的，并且受到昼夜节律调节激素褪黑色素、睾丸激素和糖皮质激素作用的影响。它们决定了循环肿瘤细胞的生成时间动力学。

这一发现也对乳房活检的时间产生一定的影响。

Aceto说：“我的一些同事在清晨或傍晚工作。有时候，他们也会在不固定的时间分析血液样本。这项研究告诉我们，医疗工作人员可能需要系统地记录他们进行组织活检的时间，这将有助于得出更具可比性的数据。”

该团队下一步是找出如何将这些发现纳入现有的癌症治疗中，以优化治疗策略。Aceto教授还希望调查不同类型的癌症是否与乳腺癌有类似的表现，以及如果患者在不同的时间接受治疗，是否能使现有疗法更加有效。