Science子刊：性能完胜现有产品，一种可快速愈合伤口的聚合物敷料

2022-07-04 18:00:11 健康一线
陈更
健康

随着肥胖人口不断增加，越来越多的人患上了糖尿病或心血管疾病。除了已知的代谢障碍以外，这些患者也容易出现包括皮肤溃疡、创伤、烧伤、感染等长时间伤口无法愈合、愈合缓慢且容易复发的慢性伤口（慢性创面）问题。

临床数据显示，成人慢性伤口平均需要约 1 年时间才能愈合，且复发率很高；而经历过皮肤溃疡的糖尿病患者，5年的死亡率高达40%。

慢性伤口会表现为持续性低度炎症，并伴有大量分泌炎性细胞因子、蛋白水解酶和活性氧（ROS）的多形核白细胞。过量的 ROS 还会导致氧化应激并降低血管生成、细胞外基质（ECM）沉积，以及成纤维细胞和角质形成细胞的愈合能力。更糟糕的是，无法愈合的伤口存在很高的细菌感染和生物膜形成的发生率，并可能导致进一步危及生命的情况。

目前，大多数慢性皮肤伤口使用传统敷料或模仿支持性 ECM 合成或动物来源的生物材料治疗，其中有几种已被批准用于临床。然而，它们的制造成本高昂，因此限制了在临床上被广泛使用。一种具有成本效益且能加速伤口愈合的聚合物敷料有望改变“游戏规则”。

近日，范德比尔特大学生物医学工程系教授Craig Duvall 领导的研究团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Reactive oxygen species–degradable polythioketal urethane foam dressings to promote porcine skin wound repair 的研究论文。

该团队设计了一种合成的可生物降解聚合物敷料，它能抑制炎症，促进血管生长，并支持慢性皮肤伤口的快速愈合。更重要的是，这种材料的性能超越现有的商用产品，并且成本低廉。

此前，该团队开发了一类基于聚硫酮（PTK）聚氨酯（UR）的支架，与聚乙烯（PE）材料的相比，PTK-UR 支架在大鼠伤口中提供更多的时间可控降解动力学，并促进了大鼠和猪皮肤伤口的组织整合。

在这项研究中，研究人员通过设计合成出含不同长度乙二醇（EG）单元的 PTK ，并通过与异氰酸酯反应生成 UR 支架。

在慢性皮肤伤口的猪模型中，研究人员发现，PTK-UR 支架亲水性与 EG 含量呈正相关。在聚合物骨架的硫酮键之间有 7 个 EG 单元的亲水性支架表现出最佳的活性氧依赖性降解和皮肤伤口愈合。

为了研究组织对合成聚氨酯支架的反应，研究人员将 900t PE-UR 和 PTK-UR 支架植入约克郡猪背部 2cm×1cm 的矩形皮肤伤口。在支架植入10天后，他们观察到支架在创面内不同程度的整合。与所有其他处理方法相比，用 EG7 PTK-UR 处理的伤口组织整合和整个伤口分布的均匀性最佳，组织浸润率最高。

接下来，研究人员研究了聚氨酯聚合物处理的猪皮肤伤口在延长的时间过程（24天）中的闭合率。所有支架治疗的伤口面积在 24 天内减少。 EG7-PTK 治疗的伤口愈合率为 70.5% ，EG1-PTK 和 EG2-PTK 治疗的伤口愈合率分别为 52.9% 和 53.8% ；而 900t-PE 的伤口愈合率为 49.2% 。植入后 20 至 22 天，所有 PTK-UR 支架从伤口挤出，创面自发收缩。

研究人员还测量了支架化学在第24天对猪伤口中肉芽组织形成、增殖和重塑过程相关基因表达的影响。他们观察到，EG7 PTK 支架处理的伤口中，编码构成肉芽组织的 ECM 蛋白的基因表达量增加了约4倍，包括胶原蛋白 I、III、V 和 XIV 以及 Tenascin 蛋白。整合素和转化生长因子-β（TGF-β）通路相关的基因在 EG7 PTK 处理的伤口中也被明显上调。已知它们在细胞粘附、迁移和增殖中发挥重要作用，并可以促进胶原蛋白生物合成和巨噬细胞极化为 M2 促愈合表型。

此外，在胶原蛋白重塑和招募内皮细胞进行血管新生中发挥重要作用的基质金属蛋白酶也被明显上调。他们还在 EG7 PTK 处理的伤口中观察到类似的基因表达增加的趋势，如胰岛素样生长因子（IGF）、成纤维细胞生长因子7（FGF7）、结缔组织生长因子（CTGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）。这些可溶性介质促进细胞增殖和迁移，推动皮肤伤口肉芽化、血管化和再上皮化。

随后，研究人员在猪皮肤伤口中测试了 EG7 PTK-UR 支架的性能，并与已获临床批准基于胶原蛋白和蛋白聚糖的 Integra BWM 和 NovoSorb BTM 进行了比较。结果显示，EG7 PTK-UR 处理的伤口由更加致密、更有组织的胶原沉积物组成，同时支架残余物周围的细胞结构减少。EG7 PTK-UR 治疗的伤口更加成熟，与 NovoSorb 治疗的伤口相比，已经过渡到更先进的重塑阶段。