最新研究｜引起伤寒的细菌对基本抗生素的耐药性增强，并扩散近200次

对伤寒杆菌（S. Typhi）――导致伤寒的细菌――最大规模的基因组测序研究描绘了抗生素耐药菌株的出现和传播。

对7,500多个伤寒杆菌基因组（主要来自南亚）的分析结果表明，在过去30年里，耐药菌株在各国之间至少传播了197次。

虽然伤寒杆菌对一线抗生素的多重耐药性在南亚地区普遍下降，但对两种对人类健康最重要的抗生素――大环内酯类（macrolides）和喹诺酮类药物（quinolones）耐药的菌株却急剧增加，并频繁扩散到其他国家。

《柳叶刀-微生物》（The Lancet Microbe）近日发表的一项研究表明，引起伤寒（Typhoid fever）的细菌对一些对人类健康最重要的抗生素的耐药性越来越高。对伤寒杆菌（S. Typhi）进行的最大规模的基因组分析也表明，自1990年以来，这些耐药菌株（几乎全部源自于南亚）已扩散到其他国家近200次。

伤寒是一个全球性的公共卫生问题，每年造成1,100万例感染和10万多例死亡。虽然该病在南亚最为流行（占全球伤寒疾病负担的70%），但它也在撒哈拉以南非洲、东南亚和大洋洲产生了重大影响，这凸显了全球应对的必要性。

抗生素可以成功治疗伤寒感染，但其有效性在耐药性的伤寒杆菌出现后受到了威胁。到目前为止，对耐药性伤寒杆菌增长和传播的研究还很有限，且大多数研究都是基于小样本。

这项新研究的作者对3,489株伤寒杆菌分离株进行了全基因组测序，这些分离株来自2014年至2019年从孟加拉国、印度、尼泊尔和巴基斯坦的伤寒确诊患者收集的血液样本。1905年至2018年间从70多个国家分离出的4,169个伤寒杆菌样本也被测序并纳入了本研究。

研究人员使用基因数据库鉴定了7,658个已测序基因组中的耐药基因。如果菌株含有对传统一线抗生素氨苄西林、氯霉素和甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑产生耐药性的基因，则被归类为多重耐药（multidrug-resistant , MDR）菌株。作者还发现了对大环内酯类（macrolides）和喹诺酮类（quinolones）耐药基因的存在，这两类药物都是对人类健康最重要的抗生素[1]。

分析表明，自1990年以来，耐药的伤寒杆菌菌株已在各国之间传播了至少197次。这些菌株最常出现在南亚内部，并从南亚传播至东南亚、东非和南部非洲。英国、美国和加拿大也报告了这些菌株的存在。

自2000年以来，尽管多重耐药伤寒杆菌在巴基斯坦略有增加，但其在孟加拉国和印度在稳步减少，在尼泊尔也保持着较低水平（低于伤寒菌株的5%）。然而，这些多重耐药菌株正在被对其他抗生素有耐药性的菌株取而代之。

例如，自1990年以来，对喹诺酮类药物产生耐药性的基因突变出现并至少传播了94次，其中几乎全部（97%）来自南亚。到21世纪初，喹诺酮类抗药性菌株占孟加拉国伤寒杆菌的85%以上，到2010年其在印度、巴基斯坦和尼泊尔的比例增加到95%以上。导致对阿奇霉素（一种广泛使用的大环内酯类抗生素）产生抗性的突变在过去20年中至少出现了7次。在孟加拉国，含有这些突变的菌株在2013年左右出现，而且从那时起，它们的种群大小稳步增加。这些发现提供了对第三代头孢菌素（另一类对人类健康至关重要的抗生素）耐药的伤寒杆菌迅速增加和传播的新证据。[2]

该研究的通讯作者，美国斯坦福大学（Stanford University）的Dr Jason Andrews说：“近年来，具有高度耐药性的伤寒杆菌菌株产生和传播的速度确实令人担忧，这也提示我们亟需加强预防措施，尤其是在风险最高的国家。与此同时，伤寒杆菌耐药菌株已在国际上多次传播的事实也凸显出将伤寒控制和抗生素耐药视为一个全球问题而非局部问题的必要性。”[3]

作者承认他们的研究有一些局限性。几个伤寒流行地区的伤寒杆菌序列仍然很少，特别是撒哈拉以南非洲和大洋洲的许多国家。需要更多来自这些地区的序列以提高我们对伤寒杆菌传播时间和模式的理解。即使在样本更充足的国家，大多数分离株也来自少数监测点，可能无法代表正在流行的菌株的分布。由于伤寒杆菌的基因组只覆盖了所有伤寒病例的一部分，因而可能会低估耐药基因突变和国际传播的频次。这种潜在的低估凸显了扩大基因组监测的必要性，以便更全面地了解抗生素耐药微生物的出现、增长和传播。END

NOTES TO EDITORS

Both studies were funded by the Bill and Melinda Gates Foundation. The first study was conducted by researchers from Stanford University, Erasmus University Medical Center, Child Health Research Foundation, Dhaka, Christian Medical College, Vellore, Aga Khan University, University of Glasgow, University of Cambridge, Kathmandu University School of Medical Sciences, University of Toronto, Sabin Vaccine Institute, Kathmandu University Hospital, Tribhuvan University, London School of Hygiene & Tropical Medicine, Monash University, Wellcome Sanger Institute, MRC Laboratory Molecular Biology, and Dhaka Shishu Hospital. The second study was conducted by researchers from Stanford University, University of California Davis, Sabin Vaccine Institute, Child Health Research Foundation, Dhaka, Kathmandu University Hospital, Aga Khan University, Centers for Disease Control and Prevention, Massachusetts General Hospital, University of Toronto, International Vaccine Institute, Seoul, University of Cambridge, University of Antananarivo, University of Heidelberg, Kwame Nkrumah University for Science and Technology, Emory University, and Harvard University.

[1] https://doi.org/10.1093/cid/ciw475

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5821095/

[3] Quote direct from author and cannot be found in the text of the Article.

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