又一泛瘤种靶向治疗获批，BRAF V600E靶向组合可用于多种肿瘤治疗

之前讲过很多关于靶向治疗的知识，我们在简单的回顾一下靶向疗法的原理和它的局限性。

肺癌细胞是由正常细胞发生基因突变催动细胞产生各种各样的异常蛋白质导致的，虽然基因突变了，但肿瘤细胞和正常细胞之间还是存在很多功能和结构以及生物学行为上的相同点，比如正常细胞存在细胞增殖的周期，癌细胞也是有类似的周期，所以限制细胞增殖周期来治疗癌症的疗法，比如化疗，不但杀灭癌细胞，而且杀灭正常细胞，因而副反应很大，虽然化疗仍然是目前肺癌治疗的基础，但很多癌症患者对化疗的副反应可以说到了谈之色变的地步，说到底，化疗是一种杀敌一千，自损八百的治疗方法，但由于化疗对大部分癌症有效，因此仍然是癌症治疗的基础疗法之一。

为了克服癌症化疗副反应，科学家们想尽了各种办法，经过多年的探索，终于在2000年左右有所突破，人们发现癌细胞形成的最根本原因是癌基因或者抑癌基因的突变造成的，所有的癌细胞中都有基因突变，没有基因突变就没有癌症，那么针对这种突变基因进行治疗就可以解决药物损伤正常细胞的问题，相当于标准肿瘤细胞打靶，所以被称为靶向治疗。

靶向治疗看起来很完美，事实上也很有效，从靶向治疗问世以来，活过5年的晚期肺癌患者越来越多，他们不但延长了生命，而且提高了生活质量，早中期肺癌手术后的患者也从服用靶向药的治疗中获益，降低了术后复发率。但靶向治疗也存在短板，第一是靶向药也不是永远有效的，迟早会耐药，有的有效期不过10个月，第二是并非每一种基因突变都有相应的靶向药，促进细胞恶变的基因突变类型有几百种，但有相应靶向药的类型并不多，像肺癌不过七八种，分别是EGFR、ALK、ROS1、ERBB2、RET、KRAS、c-MET，有一些常见基因突变比如TP53还没有相应的靶向药，好消息是最近BRAF/MEK靶向治疗方案获批。

2022年6月22日，FDA批准达拉非尼（trametinib）+曲美替尼（trametinib）的BRAF/MEK抑制剂组合疗法用于治疗在先前治疗后进展且没有令人满意替代治疗方案的6岁及以上不可切除或转移性实体瘤 BRAF V600E 突变的成人和儿童患者。

什么是BRAF V600E 突变？

BRAF基因是个原癌基因，是RAF-MEK-ERK信号转导通路中的重要成员。正常的BRAF蛋白的功能是传递来自细胞膜的信号，通常只在需要传递信号时保持活性状态。然而，突变的BRAF则一直保持活性状态，会持续激活下游MEK-ERK信号通路，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移起重要作用。

研究发现大约有8%的恶性肿瘤的发生和BRAF基因突变有关。在30多种BRAF突变位点中，V600E是BRAF基因最容易突变的一个位点，很多肿瘤中都能发现BRAF基因的改变，比如黑色素瘤、肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胆管癌、胶质瘤、肺癌等。在40%~90%的甲状腺乳头状癌中可发现BRAF突变，黑色素瘤中占40%-60%，卵巢癌中占35%-60%，胆管癌中占3%-22%，结直肠癌占5%-15%存在这种突变。肺癌中，这种突变相对罕见，占非小细胞肺癌的2%-3%。BRAF突变代表了更差的临床结局，这部分患者的肿瘤进展速度远比没有BRAF突变的患者快得多。

FDA批准的这两种靶向药联合，针对BRAF V600E突变的所有晚期实体瘤，不论哪个部位肿瘤，哪种肿瘤，只要存在这种突变，在前期治疗进展后都可以考虑使用。不仅仅成人，甚至6岁以上儿童都可使用。

关于BRAF V600E的靶向药，最初的绝大多数研究是在恶性黑色素瘤中。达拉菲尼和曲美替尼并不是最近研制的新药，实际上市已近十年。达拉非尼是一种选择性BRAF激酶活性抑制剂；曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂，两者联合应用可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点，从而达到1+1＞2的作用。

2013年FDA就批准达拉菲尼+曲美替尼用于晚期转移性或不能切除的黑色素瘤。2019年12月在国内上市并批准用于晚期和不可切除的黑色素瘤及III期黑色素瘤切除后辅助治疗。肺癌方面，虽然突变率不高，但总体患病人数不少，2022年3月，我国药监局批准达拉非尼+曲美替尼用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

本次FDA批准主要是基于3项临床研究的数据支持，比如在BRF117019（ROAR）和NCI-MATCH的H组研究中，共131名成人患者，包括24种肿瘤类型，达拉非尼+曲美替尼在携带BRAF V600E的实体瘤患者中达到高达80%的总缓解率（ORR）。在最具代表性的肿瘤类型中，胆道癌的ORR为46%，高级别胶质瘤（合并）和低级别胶质瘤（合并）的ORR分别为 33%和 50%。值得一提的是，由于BRAF抑制的内在抗性，达拉非尼+曲美替尼的联合方案不适用于结直肠癌患者。

未来随着分子生物学发展，基于NGS检测基础上的泛瘤种靶向药将会更多运用于临床。