OFS联合方案选择与STEPP分析探讨

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OFS联合方案如何选择，SOFT和TEXT研究及其STEPP分析提供重要方向。

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，严重危害女性健康。对于激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗可以降低肿瘤细胞对雌激素的利用及患者的复发风险。绝经前女性的体内雌激素主要来自卵巢，OFS辅助治疗能够抑制雌激素的生成，降低循环中雌激素水平，因而成为内分泌治疗的重要措施[1]。并且新的循证证据表明，OFS联合治疗方案能够为绝经前激素受体阳性乳腺癌患者带来获益。在联合方案的选择方面，选择性雌激素受体调节剂（SERM）治疗5-10年已经成为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的有效内分泌治疗手段。且有研究表明部分患者在OFS治疗的基础上，可使用芳香化酶抑制剂（AI）治疗提高治疗获益，因此针对不同的人群，OFS如何联用是临床上思考的重要问题，而具有里程碑意义的SOFT研究的5年及8年随访数据对此带来了重要启示。并且STEEP分析也给复杂的临床用药环境带来帮助[1,2]。

OFS联合方案选择

一、SOFT和TEXT研究为OFS联合AI用于辅助内分泌治疗提供有力证据

OFS联合AI治疗绝经前激素受体阳性乳腺癌的价值在SOFT和TEXT研究中得到了进一步评估。其中，SOFT研究入组的绝经前HR+患者随机分配至5年他莫西芬（TAM）、他莫西芬（TAM）+卵巢功能抑制[1]（OFS）、依西美坦+OFS；TEXT研究则随机分配至5年他莫西芬（TAM）+卵巢功能抑制（OFS）或依西美坦+卵巢功能抑制（OFS）。研究主要终点为DFS，次要终点包括BCFI、DRFI、OS等。2014年发布的两项研究联合分析的结果显示[5]，OFS联合AI治疗组相对于OFS联合他莫昔芬治疗组，5年DFS分别为91.1%和87.3%，绝对获益率为3.8%；5年无乳腺癌生存率分别为92.8%和88.8%，绝对获益率为4%，在接受化疗患者中，远处复发率降低了2.6%（TEXT）和3.4%（SOFT）。2018年NEJM发表的最新SOFT 8年随访和TEXT 9年随访结果的联合分析再次证实[6]，OFS联合AI显著提高总体人群的预后。与OFS联合他莫昔芬相比，OFS联合AI显示了持续的DFS改善，8年DFS分别为82.8%和86.8%，绝对获益为4%。并减少远处复发，8年无远处复发率分别为89.7%和91.8%，绝对获益为2.1%；HER2阴性患者（占总人群的86%）中，OFS联合AI改善所有亚组的预后；对于HER2阴性且风险高需接受化疗的患者，OFS联合AI获得了显著的临床获益，在TEXT和SOFT研究中，DFS绝对获益分别为6.9%和9.2%，无远处复发间期（DRFI）绝对获益分别为5%和7%。2021年SABCS大会上公布了SOFT&TEXT研究的12年随访数据[7]，总体上，OFS联合AI相较于OFS联合他莫昔芬的DFS获益依然显著，12年的DFS率分别为80.5%和75.9%，绝对获益为4.6%，12年的无乳腺癌间期（BCFI）改善4.1%，12年的无远处复发间期（DRFI）改善1.8%。

二、OFS联合AI临床应用时要关注其治疗毒副反应对治疗依从性的影响

在安全性方面，OFS联合AI的不良事件发生率与AI在绝经后激素受体阳性乳腺癌中观察到的发生率相似。AI联合OFS组多见骨质疏松、骨折、阴道干燥等；SERM联合OFS组多见血栓体育bd、潮热和夜汗；两组患者的依从性良好，3、4级不良事件发生率相似（32%和31%）；AI联合OFS组早期停止规定的口服内分泌治疗的患者更多（1年：14%vs 6%；4年：25%vs 19%）；曲普瑞林停药率差异无统计学意义（4年：18%vs 19%）[2]。

STEPP分析

一、STEPP分析是制定辅助内分泌治疗决策的重要辅助工具

亚群治疗效果模式图（STEPP）是一种风险预测模型，基于年龄、肿瘤分级、肿瘤直径、腋窝淋巴结状态及雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、Ki-67表达情况等临床病理信息计算复合评分，用于筛选绝经前具有高危复发风险的患者，根据STEPP评分的cut-off值将患者分为高风险组（STEPP评分＞cut-off）和低风险组（STEPP评分≤cut-off）。STEPP分析往往来源于大样本统计数据，可以助力精准治疗，但并不能囊括所有影响临床决策和临床结果的因素。但总的来说，STEPP分析可用于预测绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的远期复发风险，STEPP评分＞cut-off的患者复发风险较高，建议优化内分泌治疗选择，以改善远期生存[8,9]。

二、基于SOFT&TEXT研究的STEPP分析，OFS联合AI相比OFS联合SERM具有显著获益

基于SOFT&TEXT研究的STEPP分析，纳入绝经前激素受体阳性HER2阴性的患者，通过综合复发风险评分评估5年无乳腺癌间期（BCFI）的绝对获益，结果显示OFS联合AI相较于他莫昔芬单药在高危复发风险患者中5年BCFI的绝对获益为10%-15%；中危复发风险患者5年BCFI的绝对获益至少有5%；而非常低危的患者5年BCFI的绝对获益有限[9]。2018年ASCO大会上公布了基于SOFT&TEXT研究8年随访的STEPP分析，评估8年无远处复发率的绝对获益，结果显示OFS联合AI相较于OFS联合他莫昔芬或单药他莫昔芬在高危复发风险患者中，8年无远处复发率绝对获益为10%-15%；在中危复发风险患者中，8年无远处复发率绝对获益为4%-5%；在低危复发风险患者中，他莫昔芬单药治疗基础上强化内分泌治疗的获益较少，因为大于97%的患者在治疗第8年时仍未出现远处复发[10]。

总结

对绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的中危和高危患者，或STEPP分析的较高风险患者推荐OFS联合AI治疗，OFS联合SERM治疗也是合理的选择。对存在SERM禁忌证的任何风险级别患者，推荐OFS联合AI治疗[2]。

[1]卵巢功能抑制（OFS）方式主要包括双侧卵巢去式、卵巢放疗去势和药物去势，SOFT&TEXT研究中应用了曲谱瑞林药物去势。

专家简介

张林 医学博士

主任医师，博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院、甲状腺乳腺外科医疗主任

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员

湖北省医学会外科学会甲状腺乳腺学组委员

湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

湖北省临床肿瘤学会肿瘤整形专家委员会副主任委员

湖北省临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员

中国研究性医院学会甲状腺疾病专业委员会腔镜手术学组委员

中国整形美容协会肿瘤整复分会委员

湖北省委保健委员会医疗保健专家

中华医学会医疗鉴定专家库委员

参考文献：

[1]梁跃,陈伟国,李亚芬,等.绝经前乳腺癌卵巢功能抑制辅助治疗的影响因素[J].中华肿瘤杂志,2016,38(5):6.

[2]中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）

[3]EARLY BREAST CANCER TRIALISTS'COLLABORATIVE GROUP(EBCTCG).Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer:patient-level meta-analysis of the randomised trials［J］.Lancet,2015,386(10001):1341-1352.

[4]GNANT M,MLINERITSCH B,STOEGER H,et al.Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer:62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial［J］.Lancet Oncol,2011,12(7):

631-641.

[5]Pagani O,Regan MM,Walley BA,et al.Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer[J].N Engl J Med,2014,371(2):107 118.DOI:10.1056/NEJMoa1404037.

[6]FRANCIS P A,PAGANI O,FLEMING G F,et al.Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer［J］.N Engl J Med,2018,379(2):122-137.

[7]Meredith M Regan,Barbara A Walley,Gini F Fleming,et al.Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane(E)plus ovarian function suppression(OFS)vs tamoxifen(T)plus OFS in premenopausal women with hormone receptor-positive(HR+)early breast cancer(BC):update of the combined TEXT and SOFT trials.2021 SABCS.GS2-05.

[8]彭楠茜,陈波.亚群治疗效果模式图分析对绝经后乳腺癌内分泌延长治疗指导作用的研究[J].癌症进展,2021,19(5):4.

[9]REGAN M M,FRANCIS P A,PAGANI O,et al.Absolute benefit of adjuvant endocrine therapies for premenopausal women with hormone receptor-positive,human epidermal growth factor receptor 2-negative early breast cancer:TEXT and

SOFT trials［J］.J Clin Oncol,2016,34(19):2221-2231.

[10]REGAN M M,FRANCIS P A,PAGANI O,et al.Absolute improvements in freedom from distant recurrence with adjuvant endocrine therapy for premenopausal women with HR+HER2-negative breast cancer:results from TEXT and SOFT［J］.J Clin Oncol,2018,36(suppl 15):503-503.

审批号：CN-98759有效期：2023年7月7日

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