猪心移植要进入人体临床？美国又相继完成全球第二、第三例手术

移植心脏有功能，术后72小时无排斥现象

继全球首例猪心人体移植后，美国于今年6月、7月，分别完成全球第二、三例类似手术。

手术均由美国纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone）团队完成，达成3项重要终点：第一，移植猪心有功能。第二，术后72小时内，两名被移植者没出现排异现象。第三，心脏活检等未发现猪巨细胞病毒。该病毒被指是导致首例猪心移植者死亡的可能原因。

不同于首例给活人移植猪心，这两例移植均发生在新近脑死亡者中。经呼吸支持、血液透析，两人术前生命体征稳定。

“这是特殊样本的临床前研究。一般要积累数十例这样的尸体手术经验，相关技术才能用于临床试验。”7月13日，得知前述消息后，复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任、上海医学会器官移植学分会主任委员朱同玉教授如是告诉“医学界”。

就在NYU Langone官宣前夕，美国食品和药物管理局（FDA）曾召开特别会议。会上传出消息，FDA有意批准人-猪器官移植相关临床试验。多数与会者都认可，发展异种移植必须要临床试验支撑。

被观察的术后72小时

“我从来不知道，成为遗体器官捐赠者的方式之一，是植入一颗新的心脏。”劳伦斯・凯利（Lawrence Kelly）的未婚妻告诉媒体。

劳伦斯今年72岁，是一名越南籍退伍军人，做过焊工，患心脏病多年。日前，他在独自开车时突发心脏病，送医后陷入脑死亡。

根据多数法律界定，脑死亡等于临床死亡，是一具有心跳、呼吸、器官功能的尸体。

同样的情况还发生在64岁的阿尔瓦・卡普阿诺（Alva Capuano）身上。她曾是纽约市一名教师，多年前做过肾脏移植。

家人经过讨论，决定捐献他们的遗体，用于NYU Langone的科学研究。

“研究旨在收集猪心移植后的机体生物学数据，测试新的传染病监测模式，以确保猪病毒不会感染移植对象或参与研究的医疗团队。”NYU Langone首席移植外科医生纳达・莫扎米（Nader Moazami）介绍。

手术遵循常规心脏移植步骤。术后，医疗团队按标准剂量，给两人使用常规抗排异药物。

团队对其持续监测72小时。每天要对两人进行侵入性影像学检查、血液检测，并对移植猪心进行活检。

整个研究过程被严格监控，经纽约大学朗格尼分校和纽约州卫生部特别指定监督委员会审核、批准。

72小时后，医疗团队切断了两人的生命支持系统。原因不详。

朱同玉教授告诉“医学界”，这或和尸体状态有关。“即使有‘完美支持’，脑死亡者的生命体征较难维持，大多维持不超过7天。”

有哪些“新尝试”？

“决定做尸体移植，出于多方面考量。”纽约大学朗格尼移植研究所所长罗伯特・蒙哥马利（Robert Montgomery）说。

罗伯特・蒙哥马利是全球首例转基因猪肾人体移植的操作者。他对异种移植的“兴趣”源于2018年9月20日。当时，这位换了半辈子肾脏的器官移植大咖，因为心脏重疾、接受了心脏移植手术。

术后，他对器官移植多了一层患者视角。

“在活人身上进行研究，必须考虑意图。手术重点是让被研究者活着、感觉舒适，要让其在术后康复。但在新近脑死亡者身上进行研究，个人生命没有受到威胁。此时的重点是学习、测量，寻找答案。”罗伯特・蒙哥马利说。

据其介绍，不同于美国马里兰大学医学中心完成的全球首例猪心移植，NYU Langone做了诸多“新尝试”。

第一，运送猪心时，仅使用便携式器官维护系统。

猪心来自美国弗吉尼亚州的Revivicor公司，取自经10处基因编辑的供体猪。全球首例猪心移植所用猪心，也出自该公司同款供体猪。

术前，研究人员前往该公司，获得猪心后就放入保存溶液，置于便携式器官维护系统中。然后飞回数百英里外的纽约。这是常规人体器官移植的做法。

但在此前的灵长类动物猪器官移植和全球首例猪心移植案例中，猪器官都要用特殊的新型灌注装置、溶液保存。

“我们想看看这个过程是否必不可少。新型灌注装置确实有用，但成本高，会限制异种移植的可扩展性。”罗伯特・蒙哥马利说。

第二，开发针对性猪病毒检测方式。

纽约大学移植传染病项目主任、纽约大学朗格尼移植研究所临床主任萨普纳・梅赫塔（Sapna Mehta）称该方法“更敏感”，适用于猪心供体和被移植者。具体内容尚未公布。

第三，精简手术，实现缩时。

“为劳伦斯准备的猪心，尺寸有点小。我们做了一些修剪，以扩大血管、提高适配度。”纳达・莫扎米称，猪心在术后72小时内功能良好，但有证据显示血流量不够完美。

到阿尔瓦移植时，手术团队从获得器官到完成移植，耗时缩短1小时。一方面，这次的猪心大小合适，另一方面“我们从劳伦斯身上学到很多细节。”纳达・莫扎米表示，自己看到猪心在人体中跳动时，敬畏地呆站在那里。

“在观察期内，两名受试者的移植心脏正常运作，没有出现排异反应。我们认为，超急性排异的问题已经通过供体猪基因编辑、得到解决。同时，我们实时捕捉了72小时内发生的一切，深入机体组织内部观察，获得信息是非常庞大的。”NYU Langone新闻稿显示。

2025年前，美国或开启异种器官移植人体临床研究

朱同玉教授认为，NYU Langone研究是很重要的进步。但相形之下，全球首例猪心移植“更具意义”。当时，手术团队将转基因猪心移植到一名57岁老人身上。术后，患者存活了两个月。

“一个是活人，一个是尸体，两者有本质区别。”朱同玉教授解释，脑死亡后，人体的循环系统虽能维持，但内分泌、器官等具体功能都会出现不同变化。此时得出的研究结果，未必适用于正常的人体。

此外，朱同玉教授认为，术后观察72小时，“未检出猪病毒”还不足于说明问题。

他解释，有些病毒是内源性的嵌在猪基因里，在人体内可能受到激活而具有活性。“在尸体中，很多酶等相关因子被抑制，可能失去激活病毒能力。”

同时，病毒被激活、复制，需要时间。

以全球首例猪心移植者为例，供体猪心在移植前未检测到PERV-C、猪巨细胞病毒和猪嗜淋巴疱疹病毒。术后20天时，从患者血液中可检测到低水平的猪巨细胞病毒，原因至今不详。

“我很好奇，下一步会否考虑延长观察期，比如拉长到一周左右，而不是3天。”监督美国移植系统的器官共享联合网络（UNOS）的首席医疗官大卫・克拉森（David Klassen）表示。

NYU Langone已经在筹划。据其官方信息，如果条件合适，准备再做一例脑死亡者。“只是慷慨的遗体捐助者并不多见。”

同时，NYU Langone计划于8月，与FDA会晤，商讨开启异种移植的人体临床试验。罗伯特・蒙哥马利有一张50人名单，都是迫切希望成为志愿者、进行转基因猪肾移植的人。

马里兰大学医学中心、阿拉巴马大学伯明翰分校也有意进行类似临床试验。

在6月29日召开的会议上，FDA尚未表明，会在何时决定允许开展此类临床研究。该机构科学顾问表示，问题还有很多。

比如，什么才是最好的免疫抑制药物，能让人体耐受猪器官？什么品种的猪更适合器官移植？基础病会否影响移植成功率？

应该先开放哪个器官，也是争议不断。有的专家支持先做猪肾移植研究。也有人说，如果肾衰竭，患者还可以通过透析存活，因此该从猪心移植开始。

但全球首例猪心移植者病逝，让FDA和学界踌躇、犹豫。至今，该例患者病逝与猪病毒感染是否有关，仍未可知。

在FDA会议上，与会专家再次强调，首要议题是防止动物疾病传染给人类。

萨普纳・梅赫塔介绍，NYU Langone对接受猪心移植者、参与研究的医疗团队全员，都留了血液样本。“如果数年后，有研究指向猪病毒，我们会对这些样本进行测试，并跟踪任何可能接触过猪病毒的人。”

为预防任何可能的感染传播，NYU Langone用于猪心移植、研究的手术室、设备和仪器等，都被封存起来，未来仅用于异种移植研究。

参与全球首例猪心移植的穆罕默德・莫希丁教授（Muhammad Mohiuddin）称，科学家们持续分析其手术病例。“我们取出储存的血液样本，进行更敏感的测试。我们还取出灵长目动物猪心移植前后的样本，找到一些此前没发现的猪病毒。”

穆罕默德・莫希丁说，马里兰医学中心将与FDA讨论这些新发现，以寻求FDA指导，为开展人体临床试验做准备。

“从现在到2025年，或许心脏异种移植的Ⅰ期临床试验就会启动。希望赶早不赶晚。”罗伯特・蒙哥马利说。

朱同玉教授评价称：“很好。美国科学研究伦理的步子，经常是全球迈得最早和最大的。”

参考文献：

[1]Clinical trials for pig-to-human organ transplants inch closer. Nature

[2]Two Pig Heart Transplants Succeed in Brain-dead Recipients. Reuters

[3]Successful Heart Xenotransplant Experiments at NYU Langone Set Protocol for Pig-to-Human Organ Transplants. NYU Langone Health

[4]Pig organ transplants inch closer to success as doctors test operation in brain-dead people. CBS News

来源：医学界

责编：郑华菊

校对：臧恒佳

撰文 | 燕小六