双面PD-1：抑制剂已成卷王，激动剂能否造就新药王？

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文 | 氨基观察

以大卷特卷闻名的PD-1，到底还有没有未来？答案是肯定的。

因为PD-1代表的是最初的希望，也是最远的未来。目前药企扎堆的肿瘤免疫治疗，只是PD-1靶点一体两面中，更容易攀登的一面；而PD-1靶点的另一面，则是治疗自身免疫疾病。

与肿瘤免疫治疗相比，这一面更加险峻，近20年来尚无人成功登顶。

但如今，内卷压力之下，礼来、默沙东等海外药企开始行动起来，寻找PD-1另一个有可能的明天――研发用于自身免疫治疗的PD-1激动剂。

肿瘤向来是药企必争之地，而自身免疫性疾病作为全球仅次于肿瘤的第二大用药市场，同样蕴藏着巨大机会。曾经制霸全球的“药王”修美乐，就出自于此。

那么，逆PD-1抑制剂之道而行的PD-1激动剂，能给PD-1写出一个新未来吗？

自身免疫性疾病与肿瘤，PD-1的一体两面

对于肿瘤界来说，PD-1号称是百年一遇的靶点。

然而，除了对付肿瘤，PD-1还有治疗自身免疫疾病的潜力。PD-1的想象空间或许比我们想的要大得多。

所谓自身免疫疾病，是指类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等疾病。简单来说，这类疾病是因为自身的免疫系统过于强大，在杀伤外来病原体的同时也会杀伤自身组织。

那么，治疗肿瘤的PD-1又是如何对自身免疫性疾病也能发挥作用的呢？

这还要从PD-1靶点作用谈起，我们知道PD-1会抑制免疫系统卫士T细胞的功能和增殖，防止免疫系统作用过于强大杀伤人体。

而PD-1抑制剂的作用是为免疫系统“松刹车”，让免疫系统活力开到最大，以此杀伤癌细胞。

但这样带来的副作用就是自身组织也会被杀伤。实际上在PD-1抑制剂的使用过程中，也已经发现会出现一些免疫相关的副作用。

在一项对于小鼠的临床试验中也发现，敲除PD-1会使得小鼠出现各种自身免疫体育bd，包括自身免疫性心肌病和狼疮样疾病等。

从这里不难发现，PD-1就像一把双刃剑，一面是抑制PD-1带来免疫增强，可以治疗癌症；另一面是激活PD-1带来免疫抑制，可以应用于自身免疫性疾病。这也是PD-1用于治疗自身免疫疾病的原理。

事实上，用PD-1来治疗自身免疫疾病这个思路，早在20年前就有药企付诸行动。

2003年，荷兰制药公司Organnon开启一项研发PD-1抗体的计划，他们的目标便是开发PD-1激动剂用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

然而研发结果却是“南辕北辙”。Organnon虽然没能筛选出合适的PD-1激动剂，但却意外获得了一款PD-1抑制剂，这便是如今鼎鼎有名的PD-1抑制剂O药的前身。自此之后PD-1抑制剂开启肿瘤免疫治疗新时代的故事，已无需多加赘述。

不过，与PD-1抑制剂大火相反，PD-1激动剂对于自身免疫治疗药物的需求却至今都未得到满足。

人迹罕至的蓝海，入局者开始增多

放眼全球，针对于自身免疫性疾病的PD-1药物开发入局者并不多。

目前，入局PD-1激动剂的主要有两类公司。

一类是跨国制药巨头，如礼来、默沙东、百时美施贵宝、强生，它们已经在PD-1激动剂的研发上投入了不少时间和金钱，不过暂时仍没有取得突破。

其中，进度最快的是礼来的PD-1激动剂LY3462817，其针对类风湿性关节炎患者的临床研究已进入到Ⅱ期。

不过，今年二月，因为肝毒性礼来停止了LY3462817对银屑病的临床Ⅰ期研究，这给PD-1激动剂未来增添了一份不确定。

除了礼来，其他几家大药企的PD-1激动剂都还处于临床Ⅰ期，距离公布成绩还有较远的一段时间。

其中，百时美施贵宝子公司新基的PD-1激动剂CC-90006，虽然早在2019年就完成了临床Ⅰ期研究，但此后项目便没了进展。如此看来，PD-1激动剂研发不算顺利。

默沙东的PD-1激动剂则是通过并购而来。去年2月默沙东斥资18.5亿美元收购Pandion，获得了两款PD-1激动剂。一款是全身性PD-2抑制剂PT627，另一款则是局部 PD-1激动剂PT001，前者具有水溶稳定性，可以全身给药，后者则可以局部给药。

这两款PD-1激动剂均已在动物模型中获得了不错的临床前结果，正在计划向FDA提交新药临床试验申请。

另一类押注PD-1激动剂的则是小型生物技术创新公司。

为了避免与巨头在PD-1抑制剂领域硬刚，它们选择从PD-1激动剂下手，另辟蹊径。

进度最快的PD-1激动剂是ANAPTYSBIO公司的Rosnilimab，目前该药物已经启动了一项随治疗中度至重度斑秃的2期试验，预计2023 年上半年获得临床结果。

国内方面，则少有药企布局PD-1激动剂的，基本仍扎堆开发PD-1抑制剂。

那么问题来了，为什么PD-1抑制剂内卷成红海，PD-1激动剂的入局者却寥寥无几呢？答案或许在于，后者的研发难度和风险比前者要高得多。

首先，在激活免疫检查点这条道路上，并没有太多的成功经验可以借鉴。目前，通过激活免疫检查点治疗自身免疫性疾病的药物，只有百时美施贵宝的CTLA-4激动剂阿巴西普获批上市，其他的免疫检查点激动剂多以失败告终；

其次，在激活免疫检查点治疗自身免疫性疾病这方面，还有许多问题没有找到答案。比如，疾病处于不同状态时，PD-1激动剂对疾病的影响不同。

在许多自身免疫疾病的案例中，可能需要在疾病发作前进行免疫治疗，而如何提前发现自身免疫性疾病患者就是一个考验。

另外，PD-1激动剂的潜在的脱靶效应带来的副作用也值得关注。激活PD-1检查点，加强对免疫系统的抑制，可能会使患者对疫苗接种反应不佳、清除病毒功能受损，甚至发生癌症风险增加等副作用。在开发PD-1激动剂的同时，如何减少这些可能出现的不良事件也是亟需解决的问题。

可以说，与通往PD-1抑制剂的路闭着眼都能走通不同，我们对通往PD-1激动剂的路该如何走，仍然知之甚少。

在一条明路和一条未知的路之间，大多数人选择前者也就不意外。

PD-1激动剂，危or机？

虽然PD-1激动剂研发难度更高是不争的事实，但硬币的另一面是，如果能够成功研发PD-1激动剂或许就有机会获得丰厚的回报。

毕竟，PD-1激动剂所针对的自身免疫性疾病的药物市场规模并不小。2020年全球药物销售额TOP100的药物中，自身免疫药物规模就占到了940亿美元，成为仅次于肿瘤的第二大用药市场。

霸占全球“药王”之位数年的修美乐，针对的便是自身免疫性疾病。自身免疫性疾病细分疾病极多，修美乐通过开拓了十几种自身免疫性适应症，为自己建立了强大的护城河。

并且，比起肿瘤患者，自身免疫性疾病生存率普遍更长，患者往往需要终身或者长期服药。这决定了，自身免疫性疾病患者对药物的需求强度更大。

目前，自身免疫性疾病患者人数还在逐年增加。根据兴业证券数据，全球自身免疫性疾病药物市场预期将由2019年的1169亿美元增至2030年的1638亿美元。不难看出，自身免疫性疾病市场未来仍有极大的发展空间。

对于国内玩家来说，自身免疫性疾病的机会同样不可忽视。

国内自身免疫性疾病患者人数众多，2020年仅类风湿关节炎患者就有600万人。与之相对的是，目前国内自身免疫疾病药物渗透率远低于海外。未来随着免疫疾病药物渗透率的提升，我国免疫治疗药物市场也将不断扩容。

更关键的是，国内目前还没有出现自免领域的巨头公司，对于后来者来说，这一领域仍有不少机会。

不过，尽管与肿瘤赛道相比，自免领域竞争格局要好得多，但不能忽视的是，IL-23、IL-17、JAK等多个靶点都在跃跃欲试，渴望成为修美乐之后的下一个自免领域“药王”。

与此同时，PD-1激动剂仍处于临床早期，其到底能否为自身免疫性疾病患者带来新的治疗方案，仍需要等待更多临床数据给出答案。

无论如何，PD-1激动剂都向我们展示了PD-1领域另一充满前景的道路。与其在PD-1抑制剂的红海中挣扎，逆其道而行之，去PD-1激动剂寻找另一片更有可能大有所为的空间，或许也不失为一个更好的选择。

世之奇伟、瑰怪，非常之观，常在于险远，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也。药物创新也是亦然，挑战背后或许蕴藏的是常人难以探寻到的新机遇。