Omicron持续变异，加强接种效果如何？

自2021年11月Omicron发现以来，其不断席卷全球，并且不断变异1。根据7月26日nextstrain系统监测数据显示，Omicron已成为全球主要流行株，其中目前全球主要流行的Omicron变异株亚型主要为BA.4/5、BA.22，其中Omicron BA.23、BA.54均已开始在我国流行。现有疫苗的加强接种对Omicron BA.2、BA.5的中和活性如何，是目前大众比较关注的问题。

新冠疫苗的加强接种对Omicron BA.2中和水平

近日，澳门科技大学医学院在《信号传导与靶向治疗》杂志上发表了一项研究，该研究评估了在已接种2剂灭活新冠疫苗的人群中，间隔3-6个月后分别选择1剂灭活新冠疫苗或1剂mRNA新冠疫苗（BNT162b2）进行加强接种，在平均加强接种后14天，采用假病毒试验评估疫苗接种后对Omicron BA.2的中和活性，结果显示，两剂mRNA疫苗、两剂灭活疫苗和三剂灭活疫苗对Omicron BA.2均显示出较低的中和活性（图 1），甚至一些两剂灭活疫苗接种者无法检测到中和活性。但使用mRNA疫苗加强接种后中和活性明显提升，而且相较使用灭活疫苗加强接种具有显著性差异（P＜0.001，图1 ）5。面对当前流行的Omicron变异株，两剂疫苗接种或许不能提供足够的保护，第三剂的加强接种是必要的，使用mRNA疫苗序贯加强效果更佳。

图1 不同疫苗接种方案对不同毒株的半数有效量（ED50）

此前，香港大学与香港中文大学的一项联合研究，评估香港在2020年2月21日至2021年11月20日期间，不同疫苗接种方案在接种最后一剂疫苗后3-5周，采用活病毒空斑中和试验评估对Omicron BA.2的中和抗体反应。研究发现，三剂灭活新冠疫苗同源加强对Omicron BA.2的特异性中和抗体不足以达到保护性阈值（1:25.6）；接种三剂mRNA新冠疫苗高于该保护性阈值的比例为100%；接种两剂灭活新冠疫苗后使用mRNA新冠疫苗序贯加强接种产生中和抗体高于保护性阈值的比例为80%（图2）6。

图2 Omicron BA.2亚型活病毒空斑中和试验（PRNT50）抗体滴度

综合上述两项研究，两剂新冠疫苗接种不足以诱导针对BA.2的中和抗体应答，在灭活疫苗基础免疫后，使用mRNA新冠疫苗序贯加强可显著提高针对BA.2的中和抗体应答，而中和抗体水平和疫苗保护率正相关。

目前BA.4/5已经在多个国家和地区占比超过BA.2，正在逐渐取代BA.2成为新一代流行株（例如美国9）。根据此前，北京大学谢晓亮团队研究提示，与Omicron BA.2相比，BA.4/5免疫逃逸能力增强7。那么两剂灭活新冠疫苗基础免疫后使用mRNA新冠疫苗加强接种对Omicron BA.4/5中和水平究竟如何？

新冠疫苗的加强接种对Omiron BA.4/5中和水平

2022年7月19日，Science发表了来自华盛顿大学COVID-19专家Veesler的研究论文，研究揭露了接种7种不同新冠疫苗（ mRNA-1273、BNT162b2、Ad26.COV2.S、AZD1222、Sputnik V、NVX-CoV2373、BBIBP-CorV）对新冠病毒原始株以及Omicron各亚型的中和活性8。

研究发现，不管是基础免疫还是加强免疫，相对于新冠病毒原始株，Omicron各亚型中和活性相对较低。但使用不同的疫苗进行同源或序贯加强后，对各变异株的中和抗体几何平均滴度（GMT）均有明显提升。其中两剂灭活疫苗基础免疫后对于BA.4/5的中和抗体GMT较低（GMT=11，且仅4/12的样本可检测到对BA.4/5的中和活性），使用mRNA新冠疫苗进行序贯加强后，GMT明显提升（GMT=252,提升约23倍）；两剂mRNA新冠疫苗基础免疫后所有样本均可检测到对于BA.4/5的中和活性（GMT=（19,22）），使用mRNA新冠疫苗进行同源加强后，GMT显著提升（GMT=392,提升约17.8-20.6倍）；在两剂重组蛋白疫苗基础免疫后，使用mRNA新冠疫苗进行序贯加强，表现出对BA.4/5最高的中和抗体GMT（GMT=575，图3）8。

研究提示，不管基础免疫采用什么技术路线的新冠疫苗，使用mRNA新冠疫苗进行加强接种，均可产生对BA.4/5良好的中和活性。

图3 加强接种后对Omicron各亚型的中和效力

总结

Omicron持续变异，新亚型不断更迭，免疫逃逸能力成为其形成大规模流行的有利武器。变异株特异性疫苗研发已经在如火如荼展开，但获批上市尚有待时日。在这种背景下，进一步优化疫苗接种策略是新冠疫情防控最急迫的课题之一。以上研究数据充分说明，在使用两剂灭活新冠疫苗基础免疫后，以mRNA新冠疫苗序贯加强，能有效产生针对Omicron BA.2、BA.4/5的中和抗体。所以Omicron流行之下，在做好非药物干预措施的同时积极推动疫苗的加强接种或许是必要的，鼓励积极接种，科学抗疫。