健康的标志：循环和周转

即使在屏障功能完好以及协同约束机制的环境下，每一种组成微生物的亚细胞的，细胞的以及超细胞单元都经历了由内源性损伤或者由于外源性的应激（导致损坏的加速）而造成的改变（如蛋白质，脂类以及核酸的氧化，或者大分子天然的变性和降解并丧失其天然的形态）。为了避免变性，多数细胞组分以及大多数类型的细胞必须持续的循环，意味着它们必须经历主动的毁灭过程以及无错误的更新过程（图3）。

4.1 细胞死亡，移除以及更新

可脱落的皮肤表面的角质层细胞在它们在基底层被增殖细胞所替代并向上运动的过程中会经历终末分化和角质化的过程。在粘膜表面的细胞经历了活细胞分层或者凋亡介导的突起，在这个过程中相邻的细胞采用肌动-肌球蛋白细胞骨架产生一个伸缩环，该环在凋亡细胞被排出管腔时闭合。当它们死亡时，包括在内部器官中的细胞必须被细胞吞噬作用所清除，该过程被称为胞葬作用。对于此，死亡的细胞必须释放可溶解的“我在这里”信号以辅助其被识别和被吞噬细胞吞噬，同时它们也会释放抗炎症信号以避免不需要的过度反应。破坏性的清除导致死细胞的聚集，释放其内容物到组织中，并发生自身免疫反应。坏死细胞表面会下调“吞噬我”的信号并上调“不要吃掉我”的信号（比如CD47）以逃过胞吞作用（噬菌作用过程中的程序性死亡）。由于此，中和“不要吃掉我”抗体的信号可能对于抗癌症药物的临床作用是有效的。另外，CD47在产热过程中上调，其表达的阻塞能够预防小鼠的动脉硬化，阐释了另一个胞葬作用中促健康效应的例子。

细胞周转过程中的挑战在于平衡状态下细胞消亡、清除、和增殖过程中的配对过程（图3）。对于死亡细胞的更新，干细胞池必须维持其大小和基因组的完整性，以及其表观遗传的特征，上述三个特征在衰老的细胞中会逐渐消失。不同的细胞克隆彼此间的竞争对于维持组织稳态以及在癌症中是很重要的。

有两种一般性的治疗策略可提高细胞的周转。第一种情况，分化的，体细胞被重编程变为多能状态，例如通过瞬时和周期性表达Yamanaka转录因子（Oct4，Sox2，Klf4，以及c-Myc）。这降低了衰老表现并提高了小鼠对毒素诱导的I型糖尿病或肌肉损伤的抗性。第二种情况，凋亡细胞易于被衰老细胞所诱导，衰老细胞聚集在衰老的组织中，需要被年轻的，来源于代偿性增殖的功能性细胞所取代。这种“修改式”治疗方式可通过在控制可诱导的启动子并表达“自杀基因”而实现（比如P16Ink14），并造成小鼠中衰老表现的减少。不仅如此，克服了衰老细胞本身所具有的抗凋亡能力的“修改式药物”（比如BCL2拮抗物navitoclax）可抵消小鼠的衰老，同时也可预防由高脂日粮诱发的糖尿病。其它修改式制剂（比如Dasatinib加Quercetin）在动脉硬化，心脏损伤，神经退行性疾病，脂肪肝，以及II型糖尿病的小鼠模型和人类自发性肺纤维化中具有广泛的促健康效果。

图3 细胞和组织的循环和周转机制

机体不同组分之间恰当的循环和周转对于维持健康是必要的。细胞的周转包括细胞死亡/胞葬/更新三个步骤的协调统一，这些步骤可被治疗性目的所激发。另外，细胞质的周转，大多数情况下通过自噬作用，以及其他周转机制包括伴侣蛋白分子和蛋白质水解系统，对于维持和促进健康是必要的。Mitoch.，线粒体；Prot.，蛋白质；Resp.，反应。

4.2 自噬

在增殖的细胞中，每一个细胞分裂周期都会通过两个因素导致胞质的稀释，并辅助其更新。因此，特别是在未分裂或者慢速增殖的细胞中，胞质必须经历由不同机制控制下的周转过程，包括自噬，这个过程中大的蛋白质分子聚集，完整的细胞器被具有膜结构的囊泡隔开，随后与溶酶体融合通过低pH状态下的水解作用消化细胞内容物（图3）。自噬作用可在一般模式下发生，特别是当其在响应饥饿过程中被诱发，并伴随细胞感受器的激活或者营养性激素分泌的降低，但是该过程也可以以选择模式发生以消除被标记的物质，例如泛素化过程以及/或结合特定的自噬受体。

自噬过程在较低水平的基准线上进行，其敲除特定的自噬基因（ATGs）而造成的破坏导致了包涵体（由错误折叠蛋白的聚集而构成）和降解的细胞器的聚集，而线粒体则由于氧化磷酸化效率的下降和过度产生ROS而导致细胞自噬。因此，自噬的遗传学抑制驱动了大多数类型细胞的失能和死亡，其中ATG基因被消除。在小鼠中诱导性的敲除Atg7基因后，所有被检测的器官都发生了降解性的改变，试验鼠则由于广泛的神经退行性疾病在2-3个月内死亡。在还原这种过早的衰老表型后，试验鼠表现出癌症发生率的上升，支持了自噬作用具有肿瘤抑制效应的观点。有多种最大程度上逃脱自噬机制的人类遗传缺陷以及一些调节因子和自噬受体，可导致癌症通路以及器官特异性疾病通路的缺陷（通常神经发育和神经退行性疾病），或者多器官综合症（通常共享一些炎症组分）。不仅如此，肥胖（伴随营养和营养性激素摄入过多）可能加速衰老以及早熟相关的疾病，至少部分由于自噬效应的抑制。

自噬作用被视为最重要的细胞质循环机制，解释了为什么通过一些遗传操作，能量限制，加速细胞周期，含酮饮食，胰岛素/IGF1信号转导的抑制，或者对营养感受器的药学操作（例如，雷帕霉素或者精脒）可直接刺激自噬作用并可延长模式动物的生命周期，由于时间依赖的药学自噬作用的增强而导致的主要疾病包括遗传性线粒体病，代谢综合症，动脉硬化，肝硬化，高血压引发的心脏代偿功能丧失，以及多种神经退行性疾病都具有广泛的疗效。事实上，自噬作用可保护细胞免于早熟性死亡，降低炎症，并且提高抗癌症的免疫防御作用，通过线粒体损伤造成的自噬性隔离而进行的细胞自我保护，有毒且错误折叠蛋白的移除，以及包括RIP3在内的促坏死蛋白的解体而实现。炎症的消除是由于自噬作用阻止了DNA从破损线粒体、分隔的微细胞核中释放，降低了炎症小体组分的丰度，并且反作用于cGAS/STING通路。免疫防御由于对免疫性的癌细胞死亡，以及T细胞更新的提高而增强，阻止了肿瘤渗透的T淋巴细胞的耗尽。

线粒体自噬，是一种线粒体特异性的自噬，在特定的自噬通路中显得非常突出，这是由于线粒体自噬的遗传缺陷与神经退行性疾病有关，比如帕金森病。另外，线粒体自噬通过NAD+前体的激活在血管老化和心肌扩张的啮齿类动物中具有广泛的促健康效应，同时降低了衰老相关的炎性细胞因子的升高。

4.3 其它影响蛋白质的循环机制

细胞内错误折叠或由于转录后修饰丧失其功能的蛋白质可被依赖其结构和亚细胞定位的其他机制所破坏。几个衰老相关的神经退行性疾病包括阿尔兹海默症，帕金森症或者亨廷顿舞蹈症，肌萎缩后硬化症，以及额颞部痴呆症都是“蛋白质疾病”，特点是异常折叠和加工的蛋白质（比如淀粉样蛋白质β，α-突触核蛋白，突变的亨廷素，tau以及TDP-43）的聚集。这些蛋白质的周转包括多种机制：在神经元和胶质细胞中，清除神经毒性蛋白主要通过泛素-蛋白酶系统（UPS）或通过自噬作用而进行，但是这类蛋白质也可以由外泌体通过包含自噬机制的过程释放到细胞外空间中；来自肠道和脑脊液的淋巴系统和BBB突出的神经毒性蛋白，这些蛋白也能够被微胶质细胞和星状细胞的吞噬作用或蛋白酶水解作用而降解（图3）。所有这些机制的破坏都是与衰老相关的神经退行性疾病的病理学相关联的，而这些机制的的恢复则可作为一种可能的治疗策略进行研究。