宋元林教授：新冠肺炎治疗策略的优化――如何减少危重症，提高生存率？

从今年3月中旬开始，上海疫情受到了奥密克戎病毒株的冲击。到目前为止，它的高峰期已经过去，只有一些零星的报道。但这波疫情给整个上海的医疗系统带来了非常大的挑战。在此我想以这次上海新冠疫情为背景，向大家介绍一下它的特点和我们遇到的一些情况，以及我们是如何进行处理的。

上海新冠疫情的特点

此次上海疫情的毒株以奥密克戎为主，它的传播力比德尔塔更强。主要表现在上呼吸道的一些体育bd，如咽痛、发热、乏力等。与德尔塔相比，它的嗅觉丧失并不常见。所以奥密克戎虽然传播力比较强，但整体的体育bd都比较轻，主要以无体育bd及轻症患者为主，重症患者的比例非常低。我们初步的数据显示疫苗接种有一定的保护作用，包括减少重症的发生率以及感染率的下降等。

有关易感性方面，不管是奥密克戎株还是其他毒株，对所有人都是普遍易感的，包括婴幼儿、成年人、孕妇、老年人，特别是儿童和老年人。此次奥密克戎在上海的传播整体上的病死率是比较低的，高风险人群与高龄、糖尿病、高血压、肥胖、使用免疫制剂、合并肿瘤、长期的激素使用以及其他基础疾病等有一定的关系。

因为奥密克戎的传播力比较强，所以个人防护还是非常重要的。气溶胶传播和接触传播是本次传播的主要的方式。所以到目前为止，我们还是强调在公共场合以及在单位、人群聚集处，个人防护非常关键。

上海疫情救治特点

此次上海疫情引发的新冠死亡病例，分析之后会发现大部分重症患者并不是新冠引起的重型和危重型，而是新冠阳性合并的重症和危重症。所以此轮疫情对新冠患者的救治基本上分为两大类，一类是新冠引起的重型和危重型，是因新冠病毒感染而引起的。另一类是患者的核酸检测是阳性，但是他的CT影像显示肺部病变与新冠没有关系，肺部影像的变化可能是细菌感染或是其他病变引起的，患者同时本身有重症，如糖尿病、肾脏功能不全、血透、肺栓塞、肺部细菌感染、重症肺炎等等。这类患者的新冠阳性是合并有基础疾病的重症、危重症，但这些患者如果出现死亡还是判断为是因新冠的死亡。

此次上海疫情无论是轻型、普通型还是重型、危重型，大家都非常重视，包括采取很多措施促进病毒的转阴等等。对于重症和危重症的患者，大部分是老年人，平均的死亡年龄86岁左右，所以基础疾病的治疗是非常关键的。

对于重型、危重型的新冠患者，如果是因为新冠病毒引起的，会有一系列针对新冠病毒的治疗措施，包括抗病毒药物的使用、皮质激素的使用、低分子肝素的使用、中药的使用、胸腺肽的使用以及低氧血症的处理等。如果是新冠阳性合并的重症、危重症，基本是基础疾病的治疗，包括营养支持、维持水电解质的平衡、原发病的治疗等。

有关Paxlovid的临床应用

谈到抗病毒的药物，Paxlovid（在上海患者中的应用还是比较多的。按照它的说明书，它只适用于轻、中度的患者，体育bd出现5天内使用Paxlovid的患者COVID-19相关住院或因任何原因导致死亡的风险降低88%。但在上海患者的应用中，重型、危重型患者的应用也是比较多的，其中有一些患者不在它的适应症中，比如血液透析的患者。按照说明书中肌酐清除率小于30ml/min是禁用的。但在上海的重症血液透析的患者中我们也使用了。一方面是剂量减半，另一方面是在伦理上获批，所以为了进一步改善患者的病情，我们采取了一些超适应征，但又符合伦理的一些使用方法。

关于Paxlovid的使用还是有很多问题值得探讨，应在COV1D-19确诊后5天内尽快使用Paxlovid，适用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者，肌酐清除率小于30ml/min禁用，30-60ml/min剂量减半。但很多时候有些患者使用三次Paxlovid抗病毒的疗程，每次5-7天甚至更长时间。一般使用时要观察患者CT值的变化。在使用后病毒载量下降、CT值上升，在一段时间之后CT值又下降，所以又开始第二轮甚至第三轮的抗病毒治疗，去促进病毒在体内的清除。在应用的过程中我们还要更多考虑Paxlovid与其他药物的相互作用，有些药物联合使用增加了药物浓度，如胺碘酮，辛伐他汀等；有些药物联合使用降低了Paxlovid药物浓度，如利福平，苯妥英等。

Paxlovid的建议使用场景

对于轻型、普通型、重型、有基础疾病风险的患者可以早期使用，但它本身不能起预防的作用，一般是明确诊断之后，轻、中度的患者在使用之后可以减少重症的发生。肝功Child-C级，以及eGFR

病毒感染后免疫炎症反应

谈到病毒感染，除了抗病毒的药物以外，临床上更多应用的是免疫调节的药物，包括皮质激素、低分子肝素、胸腺肽等。病毒感染首先是病毒感染、病毒复制，后期会出现免疫炎症反应。应用药物的剂量和疗程取决于患者病毒感染后所处的阶段，如果它处于早期的病毒感染时期，特别是发病5天之内，这段时间主要是病毒复制阶段，一般不太主张使用皮质激素，因为这个时期炎症反应c-反应蛋白并不高，使用皮质激素后，看不到明显的抑制炎症反应的效果，反而会延长病毒的清除。

皮质激素的使用

如果到了ARDS时才给患者使用皮质激素就太晚了。ARDS一旦发生死亡率是30%-50%。所以主张病毒复制的5-7天后验证开始出现的时候使用皮质激素，这时病毒在体内的量已经明显的下降了，但是炎症反应开始了，可以发现C-反蛋白上升、低氧血症、呼吸急促，CT影像上会看到渗出的增加等，这时比较适合皮质激素的使用。可以用小剂量、短疗程的方式给药，这样对免疫功能没有太大的影响，所以此次奥密克戎感染的重症患者，以及2020-2021年上海公卫中心德尔塔病毒感染的重症患者，基本上是采用了这样的治疗思路。我们也发现皮质激素的使用可以使病死率下降。

但后期我们对新冠导致的ARDS做了大样本的分析，不是所有使用皮质激素的患者都能存活，也不是没有使用皮质激素的患者都死亡。也就是使用皮质激素不一定能有很好的临床获益。在治疗中要观察皮质激素治疗的反应，如果在前期没有很早的给药，比如第二阶段没有给患者用皮质激素，没有起到预防作用，患者发展成重型/危重型了，这时我们还是主张可以去用皮质激素的，但是用皮质激素之后患者能否获益，取决于他对皮质激素的反应。

如果使用皮质激素之后，第一天/第二天C-反应蛋白下降，但淋巴细胞下降不明显，甚至淋巴细胞还在上升，大多数这种情况患者是可以存活的。如果使用皮质激素之后C反应蛋白下降的不明显，但是T淋巴细胞、CD4细胞下降非常明显，这种情况下即使使用了皮质激素，它的死亡率也是高的。所以皮质激素在治疗后短期内的反应在一定程度上能够预判患者的预后。

2020年新英格兰杂志发表的研究阐释了地塞米松治疗新冠的疗效，越重的患者临床疗效越好，还可以降低病死率等。其中说到轻型患者不可以使用，这与我前面讲的皮质激素的使用并没有相互矛盾。如果是单纯的轻症患者，我们也不主张使用皮质激素，它会导致病毒的清除延长等。皮质激素可以全方位的抑制炎症反应，各种细胞导致的炎症反应，它都可以起到抑制的作用。使用之后会发现淋巴细胞下降的非常明显，淋巴细胞下降就会导致感染不容易被清除，包括新冠病毒的感染，以及如果激发细菌感染，也是不容易被清除的。

皮质激素在临床的应用

下面与大家分享一例上海治疗新冠患者使用皮质激素的一些经验。

在德尔塔毒株流行时，很多患者都是境外输入的，他们刚开始生命体征都很稳定，但很快就会出现发热等体育bd，很多患者一下飞机就检测出核酸阳性了，然后被送到隔离病房。在发病3、4天时，肺部影像变化并不明显，可能会有小的斑片状阴影，但到7、8天时患者可以发热到39℃，并出现呼吸加快，肺部影像开始出现渗出性的改变，低氧血症开始出现。患者大概是到第四天或第五天开始出现炎症，此时开始给予皮质激素，每天给予甲强龙40毫克。有的患者用20毫克，这要根据患者的基础病情况，有的患者糖尿病非常严重，但炎症不是非常重，可以将剂量降到20毫克。

有的患者是免疫抑制的患者，平常一直吃强的松、泼尼松，等于已经是在长期使用皮质激素了。这时候我们把患者的口服药停掉，改成小剂量甲强龙，一般用到40mg/qd的比较多。

激素使用之后患者的体温会降下来，渗出开始减少。但有些患者还是不能完全抑制住，最后还是要发生ARDS。大家可以看到上面图中的这个患者氧合指数是180，其实他最低的时候是150，双肺弥漫性的病变。在氧合指数150的情况下要不要插管？当时我们遇到了很多这样的患者，俯卧位通气、高流量吸氧之后疾病还是慢慢地进展，到了氧合只有150，呼吸频率25次甚至是30次，这种情况要不要插管？后来我们发现一个规律，患者非常严重的时候实际上整个病程已经两个星期左右了，这时候我们发现患者的IgM抗体阳性了，一旦发现抗体阳性，我们就知道患者的病情就会逆转。所以除非万不得已，我们不会给患者插管。

我们的策略是使用小剂量皮质激素直到患者抗体出现阳性，又不至于出现严重的低氧血症。如果患者的氧合指数低于他的氧分压，他动脉血氧分压小于60mmHg，我想这个患者是很危险的，这时会出现心脏、大脑等的缺氧。我们的底线就是患者的氧分压不低于60mmHg。同时患者的呼吸频率没有长时间超过25次/分，因为一旦超过25次/分就会导致ARDS的加重。所以没有出现上述情况的时候，患者就可以继续观察，他的抗体一旦阳性，病情就会马上逆转。类似的病例我们治疗过七、八例，没有一例插管的。

以前原则上诊断ARDS后大部分情况下肯定要插管的。但是如果这些患者插管就不可能恢复得这么快，他可能因为插管而出现一些并发症或出现一些继发感染、呼吸相关肺损伤等，这样就可能造成整个病程的延长。所以新冠病毒造成的ARDS与细菌感染的ARDS处理方式是不一样的。

总结一下我们治疗新冠患者时激素使用时机：

1、病情由普通型转为重型

2、病情已经为重型或危重型

3、诊断ARDS

4、合并慢阻肺急性加重

5、合并哮喘急性发作

6、既往有间质性肺病

7、既往有器官移植：减少免疫抑制剂，改为皮质激素

8、CT：弥漫性磨玻璃样改变，CRP，IL-6升高时

胸腺肽的应用

如果CD4细胞和T淋巴细胞很低，有人提出用胸腺肽来升高T淋巴细胞。从国内外的研究中也可以发现，胸腺肽可以在一定程度上改善患者的淋巴细胞比例。几年前我们对一些ARDS的患者做了一个中性粒细胞与淋巴细胞比值的分析，发现大于14时，患者死亡率非常高。中性粒细胞越高，淋巴细胞越低，患者肺损伤越重，免疫功能越差，预后差。如果能够把淋巴细胞的总数提高，临床上能观察到有一些患者是有一定获益的，例如使用胸腺肽治疗。此次上海患者使用之后没有发现副作用，甚至可以每天使用一次，这些方法大家可以作为参考。

低分子肝素用于轻、中度的病毒感染效果好

当肺炎以及肺损伤的时候，肺泡里会出现高凝倾向，肺泡的高凝会形成透明膜，血管的高凝会形成小的血栓，所以ARDS时很多微血管里会有小血栓的形成，VD/VT会升高。那如何改善患者的缺氧以及减少炎症反应呢？大家可能会想到用低分子肝素去治疗，确实低分子肝素在新冠患者中临床获益是非常大的，特别是轻度和中度的患者。使用低分子肝素之后会发现患者的D-二聚体下降，出现重症的几率也会减少，甚至病死率也会下降。下面是国内的研究。

所以早期使用低分肝素，患者是能够从中获益的，但前提是要排除这个患者没有抗凝禁忌症。有些患者因为各种原因，平时就使用抗凝药物，这些患者一旦感染新冠后，他整体的预后要比一般的患者可能还会好。所以抗凝治疗用于轻、中度患者的临床预后还是有一定改善作用的，重度患者在使用低分子肝素也有一定的效果，但它的疗效就会打折扣了。对于一个已经发生ARDS或重症肺炎的患者，如果使用低分子肝素去治疗，就会发现患者的临床获益就不像轻、中度患者那么明显。发展到重症之后，左右整个疾病进展的不仅仅是患者血管里血栓的问题了，可能抗凝治疗之后，会出现血小板降低的问题，从而引发出血。这时使用低分子肝素，可以在一定程度上改善氧和，但不能完全逆转整个疾病的病理生理。

对于脓毒症的患者抗凝治疗效果可能就不太好。细菌感染的时候，血管的高凝状态有利于把感染局限在局部，而不会导致菌血症的发生。如果很积极的给予低分子肝素的治疗，可能会导致细菌的播散。但病毒不存在这个问题，病毒在早期导致内皮细胞功能障碍、D-二聚体增高等，使用低分子肝素后不会造成病毒的扩散。

高凝血症在早期对机体起到一定保护作用。在一些动物实验中，复制细菌的动物模型、肺炎模型后再给予抗凝治疗，马上看到细菌就播散到血液中，导致死亡率的增加。对于细菌感染的患者，我们使用低分肝素的经验不像病毒感染那么多，如何给这种患者进行抗凝治疗，还需要去进行进一步的讨论。

低分子肝素可以用于预防性使用，不一定有血栓时使用，只要D-二聚体高并且是病毒感染，就可以预防性的一天一次，或者根据患者的体重使用，而不是q12h治疗性的使用。像有深静脉血栓、DVT易发人群、长期卧床、骨科手术等都可以预防性使用。另外，抗血小板药物不能代替抗凝治疗，例如阿司匹林，它只是抗血小板。抗凝治疗一般使用低分子肝素、肝素、X因子抑制剂等。在使用之前还要确定患者有没有主动脉夹层、脑血管出血、眼底出血等禁忌症。所以轻中度的病毒感染还是主张用低分子肝素去进行治疗。

中西医结合的治疗

中西医结合的治疗方案，在此次新冠治疗中也发挥了非常重要的作用，遵守一人一策一方的原则，早期介入预防重症。在此次上海的新冠治疗中如果患者不反对，基本上90%以上的患者都在用中药治疗，包括刚开始的轻症，以及后期出现的重症。如果患者出现一些肠道功能的障碍，也会使用中药来改善肠道功能，可以起到一定的作用。在新冠治疗中也会有中医团队入驻到新冠病房，根据病人的辩证使用中药，从改善体育bd方面来看，目前还是有一定的效果的。

中药的抗病毒、减少病毒复制的能力目前循证证据等级还不是太强，但是在改善体育bd、改善肠道功能这些方面还是有一些依据的，在我国也做了一些研究，第九版诊疗方案也推荐了一些中药的治疗方案，在此就不一一例举了。

有关抗生素的使用

抗生素的使用在此次新冠治疗中属于辅助的位置。但在这波感染奥密克戎的患者中，有些患者核酸检测阳性，但主要是以基础疾病为主，他们本来就有肺部感染或是长期卧床，像这些患者是需要用抗生素治疗的。单纯新冠引起的重型、危重型是一般早期是不需要抗生素治疗的，除非患者出现细菌感染的体育bd，例如真菌或金葡菌等，公卫中心曾治疗过一个血行播散型、粟粒性结核的患者，要给予抗结核的治疗。所以患者在有细菌感染证据的基础上，或者有气管插管、重症肺炎，需要用一些简单的抗生素，如氟喹诺酮类药物，用于重症患者的早期预防。一般我们对于有黄脓痰、中性粒细胞升高、C-反应蛋白升高等情况的患者，在明确哪种细菌感染的情况下要去使用抗生素的治疗。抗生素的使用也与感染的部位和引流有关系，很多时候如果引流做好就不需要使用太长时间的抗生素。

基础疾病的支持治疗

基础疾病的治疗在此次新冠治疗中起到了非常重要的作用。很多老年人特别是在养老院的老年人，他们本身可能存在一定程度的营养问题、电解质的问题。到了医院之后环境的改变很容易引起高渗性脱水、营养不良、低蛋白血、水电解质紊乱等问题。但并不是发现患者有高渗性脱水就要立即纠正到正常渗透压，如果立即纠正补液过多可能会有心衰等情况出现。所以老年新冠患者在治疗时，要遵循循序渐进的原则，特别是营养的改善、低蛋白血症的改善等都非常重要，但在纠正时要根据具体情况。并不是一段时间内全部纠正，还要考虑患者的耐受性等各个方面的问题，低钾血症的处理相对需要及时一些。

低氧血症的分析与处理

低氧血症是在此次新冠救治中备受关注。患者分为重型或者危重型，往往是根据他的呼吸频率以及低氧血症的情况等。这其中有几个指标：

1、呼吸空气时血氧饱和度低于93% -重型标准之一

2、氧合指数P/F小于300mmHg-ARDS标准之轻型ARDS

3、氧分压低于60mmHg-定义呼吸衰竭

4、如果同时合并呼吸频率加快>30次/分，或合并PaCO2>45mmHg，要注意到肺实质病变，以及气道阻塞的问题（慢阻肺呼衰）

基本上氧分压低于60mmHg是这些患者非常关键的一个节点。不管是高流量吸氧还是俯卧位通气、气管插管，尽量不要使氧分压低于60mmHg。低氧的危害我在这里就不再赘述。很多情况会导致低氧血症，如炎症的渗出、气道的阻塞、呼吸动力的不足、肺泡通气不足等。还有一些肝肺综合征的患者，也就是肝硬化的患者感染新冠病毒后由于分流出现低氧血症。

所以关键要看患者低氧的原因是什么？比如VD/VT增高，如果不给予患者抗凝治疗，基本上是纠正不过来的，所以首先要明确低氧的原因。我们在治疗时可以通过高流量吸氧、无创插管甚至ECMO来改善低氧，但很重要的一点就是最好能纠正患者低氧的真正原因。如果不能纠正就给予一些被动的支持治疗。

根据不同的缺氧有不同的治疗方法，其中包括有创机械通气、体外膜肺氧合、俯卧位通气等。俯卧位通气在此次新冠治疗中用的非常多，包括轻症患者在，甚至有患者每天可以超过12小时及以上的俯卧位通气。

新冠康复期

我们现在正在做一些新冠患者的随访，对于新冠康复期出现一些相应体育bd的患者给予相关干预。新冠康复期各个系统都会出现一些相应的体育bd，比如失眠、纳差等非特异的体育bd，检查没有发现组织功能或器官功能的明显异常，这时我们会做这方面干预，看能否去帮助患者，给他们的体育bd带来一些改善。

小结

经过两年新冠的治疗大家都积累了非常丰富的经验，从轻症患者的处理，到重症早期、重症晚期的处理。在救治过程中大家尝试了很多的方法，甚至干细胞、肺移植、中和抗体都曾用过，但以上介绍的方法是目前循证医学证据等级相对较高的方法。在此我还想强调一下，我们要重视低氧的发生，积极地去纠正低氧的原因，重视营养、水电解质的平衡，重视治疗的规范化以及中西医结合对新冠的影响。

另外，除了这些治疗方法以外，我想呼吸科的PCCM建设在此次新冠治疗中发挥了非常重要的作用。对于轻症的患者，呼吸科医生知道如何进行对症支持治疗。如果患者插管，呼吸科的ICU医生也知道如何去做支持治疗等等。也就是说从预防到轻症管理，再到重症患者在ICU的管理，以及康复之后的管理，呼吸科医生全程都可以承担起来。我想这就是PCCM学科建设的优越性。如果呼吸科医生能在早期给患者进行干预也许就不会发展为重症了，而一旦发生重症呼吸科医生也可以应付。但是我们有很大机会在轻症的时候就给予干预，让这些患者没有发展为重症。我想呼吸科医生在整个新冠的全程管理中发挥了非常重要的作用，而这也与PCCM的建设有很大关系。感谢上海市新冠肺炎救治专家组，感谢全国支援上海的医疗队，也感谢所有的新冠患者，使我们对新冠病毒病的认识逐步深入。

专家介绍

宋元林

复旦大学附属中山医院呼吸与危重医学科主任，博士生导师，上海市教委“东方学者”特聘教授，上海市肺部炎症与损伤重点实验室主任，上海市呼吸病研究所副所长，上海市优秀学术带头人，上海市领军人才；担任亚太呼吸病学会（APSR）感染学组组长，中华医学会呼吸病学分会常务委员，中国医师协会呼吸医师分会常务委员，上海市医学会呼吸病学专科分会候任主任委员，中国医师协会呼吸医师分会外事工作委员会主任委员，中国康复医学会呼吸康复专业委员会副主任委员；《Respirology》、《Clinical Respiratory Journal》副主编；主要研究领域为肺部感染与肺损伤的诊断和治疗；慢阻肺，支扩，哮喘等气道疾病的诊断和治疗，流感防治。主持国自然新冠专项，国自然面上项目（2项），科技部重点研发计划（牵头），科技部973子课题，上海市科委医学创新研究专项 、产学研医项目、医学重点项目、基础重点项目。发表SCI论文120余篇，申请到专利8项，转化3项，参与编写专著10余部，获上海市科技进步奖（二等奖）一项，上海市医学科技奖（二等奖）两项，中华医学奖（三等奖）一项，中国中医药研究促进会科学进步奖（一等奖）一项。

本文由《呼吸界》编辑 孙煜然 整理，感谢宋元林主任的审阅修改！

* 辉瑞投资有限公司 特约

本文完

责编：Jerry

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