观察｜淋巴瘤国际新药落地乐城先行区，瑞金如何助力海南“快车道”

“以前对于弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗，我们的目标是50%-60%的患者获得治愈，就是做一个‘合格生’；现在有了一些新的药物，我们就不能只做‘合格生’了，就得去做‘优等生’，考试成绩要在90分以上。”瑞金医院副院长赵维莅教授在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时如是表示。

赵维莅谈及的新药包括淋巴瘤治疗新药――CD19单抗创新药Tafasitamab。此前的7月22日上午，上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院（海南博鳌研究型医院）宣布Tafasitamab正式落地瑞金海南医院。瑞金海南医院是海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区（下称“乐城先行区”）内首家公立医院，于2021年12月18日投入试运行。乐城先行区是全国唯一的“医疗特区”，也是海南自由贸易港建设的重点园区和重大功能平台。

据瑞金海南医院方面介绍，大约两周前，上海瑞金医院赵维莅、李军民教授团队及重庆新桥医院张曦教授团队，为来自重庆的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL）患者病情进行线上会诊，讨论个性化的治疗方案。7月12日，该患者抵达该院，上海瑞金医院、重庆新桥医院、瑞金海南医院三方专家第一时间进行多学科会诊（MDT），制定应急预案。充分评估病情后，患者于次日接受了新药静脉滴注治疗，并已完成三次输注。

值得注意的是，这是瑞金海南医院亚洲首例血液疾病新药项目，也是医院落地的第三个中国首例新药项目。

Tafasitamab是全球唯一在美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局均获批用于治疗二线及以上弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗法。此前的2021年8月，国内新药创制公司诺诚健华医药有限公司（下称“诺诚健华”，09969.HK）宣布，旗下一家子公司和Incyte公司就一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体Tafasitamab在大中华区的开发和商业化签订了合作和许可协议。诺诚健华将获得Tafasitamab在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾地区）在血液瘤和实体瘤开发及独家商业化的权利。

诺诚健华联合创始人、董事长兼首席执行官崔霁松博士对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，“Tafasitamab在乐城先行区的临床真实世界数据，将有助于这款新药在国内的获批，相信会给予我们更大的信心。”

图片来源：“瑞金海南医院博鳌研究型医院”公众号

近四成复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤的新希望？

淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，是近百种不同亚型“淋巴瘤家族”的统称。数据显示，我国每年大约有9.3万人被诊断为淋巴瘤，每年有超过5万人死于该病。

淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两类。其中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是全世界成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，发病率占非霍奇金淋巴瘤的31％-34％。在亚洲国家，该数字为40％以上。弥漫性大B细胞淋巴瘤特征在于淋巴结、脾脏、肝脏、骨髓或其他器官中快速生长，如果不治疗，患者的预期生存期很短。

国际回顾性研究SCHOLAR-1显示，难治性DLBCL患者至下一治疗周期的总缓解率为26%，完全缓解率仅为7%，中位总生存期只有6.3个月。来自中国多中心的REAL-TREND研究也显示，难治性DLBCL患者的总体缓解率为30%，完全缓解率为9%，中位总生存期只有5.9个月。

赵维莅表示，以弥漫性大B细胞淋巴瘤为例，“50%-60%的患者可以通过一线的治疗方案获得治愈，剩下40%-50%的患者是复发难治的患者。”对这部分患者群体，过去通常采用放化疗和造血干细胞移植。“其中有1/3，尤其是复发以后，用二线的治疗方案能缓解的，可以进行自体造血干细胞移植（ASCT）。”

她补充道，仍然只有小部分复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者能进行自体造血干细胞移植，“第一，这部分病人一定要对化疗非常敏感，这样做移植才能够获得长期的治疗；第二，患者年龄也不能太大。”

对赵维莅等人组成的这一顶级血液病团队来说，其余2/3的复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，是他们的临床关注重点。近年来，免疫治疗、免疫靶向治疗、小分子药物、单克隆抗体、CAR-T等手段被陆续尝试。

赵维莅举例提到，“有120万一针的CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法），这也是一种治疗的方案，但并不是所有的病人都能够进行CAR-T治疗，需要考虑病人整体的肿瘤负荷、病人身体的状态等多种因素。”赵维莅长年聚焦高发侵袭性淋巴瘤的研究工作，并牵头完成了国内第一项CAR-T的注册临床研究。

将50%-60%的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者通过一线治疗方案治愈，在赵维莅团队看来仅仅是“合格生”成绩帮助复发难治患者实现长期生存的目标，这是团队成为“优等生”的关键。

“就是复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者5年生存率要超过90%，这也是我们瑞金血液的目标。”赵维莅对澎湃新闻记者表示，“对于这些病人的治愈，我们要根据发病机制使用更特异的靶向药，那么像Tafasitamab这样一个靶向CD19的一个抗体类药物，就是一个更好的靶向药。”

她同时强调，“我们希望尽量减少化疗，甚至不化疗。现在我们对某些淋巴瘤类型已经能做到不化疗，但是对于一些恶性程度很高的，我们仍在朝这个方向努力。”

落地乐城先行区：进入中国市场的“快车道”

诺诚健华的这款Tafasitamab，系瑞金海南医院充分利用乐城先行区的特许政策引进的特许新药。得益于“双国九条”优惠政策，乐城先行区已成为国际创新药械率先进入中国市场的最主要通道。

Tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc增强单克隆抗体，CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物。

其Fc结构域进行了修饰（包含2个氨基酸取代S239D和I332E），通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力，显著强化了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），通过细胞凋亡和免疫效应机制介导 B 细胞肿瘤的裂解。

截至目前，Tafasitamab是全球唯一在美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局均获批用于治疗二线及以上弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的疗法。适应症为与来那度胺联用，随后继续使用Tafasitamab单药治疗，用于治疗复发性或难治性且不适合自体干细胞移植的弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。并获得美国国家综合癌症网络(NCCN)和中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐。目前国内尚无同种疗法获批，也尚无针对该适应症的治疗获批。

据介绍，Tafasitamab联合来那度胺的治疗方式进行了一项临床试验。在L-MIND研究中，患者接受Tafasitamab和来那度胺进行联合使用至12个周期，之后若患者未出现疾病进展则使用Tafasitamab单药继续治疗，持续用药至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。在参与该研究的患者中，随访至少35个月，总体缓解率（ORR）为57.5%，完全缓解率（CR）高达40%，中位总生存期（mOS）长达33.5个月，中位缓解持续时间（mDOR）为43.9个月。

在RE- MIND2研究中，对比R-GemOx、BR、Pola-BR、R2方案，Tafasitamab联合来那度胺方案治疗复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，具有总生存期的显著优势；对比CAR-T疗法，Tafasitamab联合来那度胺方案则具有相似的生存获益。

此前的2021年8月17日，诺诚健华和Incyte公司联合宣布，诺诚健华旗下一家子公司和Incyte公司就一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体Tafasitamab在大中华区的开发和商业化签订了合作和许可协议。

根据协议条款，诺诚健华将向Incyte支付3500万美元首付款。此外，Incyte有资格获得至多8250万美元潜在的开发、注册和商业化里程碑付款，以及分级销售分成。诺诚健华将获得Tafasitamab在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾地区）在血液瘤和实体瘤开发及独家商业化的权利。

今年的5月26日，诺诚健华宣布，Tafasitamab联合来那度胺已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准开展单臂、开放、多中心临床II期研究。该研究旨在评价Tafasitamab联合来那度胺治疗不适合自体干细胞移植条件的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的安全性和有效性。

对于此次落地海南瑞金医院，赵维莅表示，“很欣喜地看到新型CD19单抗创新药Tafasitamab正式落地瑞金海南医院并惠及第一名亚洲患者。未来，我们将继续建立与国际接轨的医疗服务体系，积极探索疑难罕见疾病治疗新技术、新药品、新模式，提高人民健康水平，为实现健康中国的建设目标做出贡献。”

她同时提及，瑞金医院始终以国家医学中心创建和公立医院高质量发展为己任，携手海南省人民医院在博鳌共建国家区域医疗中心，充分利用海南博鳌乐城先行区政策优势，“致力于将瑞金医院打造成全球新药新械的中国首用者、中国新药新械的全球推广者、最佳医疗看护方案的提供者和世界临床医学进步的先行者。”

瑞金海南医院党委书记、院长顾志冬表示，瑞金海南医院建设目标是早日建设成为国家区域医疗中心，实现上海瑞金医院“技术、人才、管理和品牌”平移到海南乐城，解决海南人民“看病不出岛”，助力中国人民“看病不出国”。

顾志冬提到，血液科作为瑞金海南医院三大学科群中重要组成学科，瑞金医院长期派驻的执行主任游建华主任已经到院开展工作。“未来也将有越来越多的专家，通过‘候鸟式’的方式往来于沪琼之间工作，加速新药新械落地，解决患者实际需求。”

他对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，目前已有27名专家长期派驻在瑞金海南医院。“我们充分利用瑞金海南医院和瑞金医院的垂直化管理、一体化运营，将来能实现与上海瑞金医院的同质化医疗运行。”

乐城先行区管理局党委委员、常务副局长吕小蕾则表示，自乐城管理局成立以来，乐城先行区在医疗健康方面跑出了“加速度”，从政策高地迈向了产业集聚的“平台高地”。在这个平台上，药械企业、医疗机构、医生专家积极参与、紧密协作，把全球最先进的创新医疗产品、技术和方案带到乐城，以满足群众的健康需求，解决患者用药的可及性和可支付性。

截至目前，乐城先行区已引进200种未在国内上市创新药械临床使用，成为国际创新药械率先进入中国市场的最主要通道。

值得关注的是，乐城先行区还在全国率先开展临床真实世界数据应用试点工作，为国际创新药械加速进入中国市场提供“绿色通道”，对药械注册监管改革具有深远意义。真实世界研究是国家药品监管科学行动计划的重要组成部分，也是海南自贸港的重大制度创新之一。据乐城先行区官网近日消息，依托海南试点工作这一“快车道”，已有8个国际创新药械产品加快获批上市。