Immunity：科学家揭示线粒体DNA与机体动脉粥样硬化风险增加之间的神秘关联

线粒体是细胞中的动力中心，如今越来越多的研究证据都表明，其在机体炎症发生过程中也扮演着关键角色，近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“DNMT3A and TET2 restrain mitochondrial DNA-mediated interferon signaling in macrophages”的研究报告中，来自索尔克研究所等机构的科学家们通过分析人类的血液细胞，揭示了线粒体、机体炎症和DNMT3A及TET2两个基因之间的关联，这两个基因在正常情况下能帮助调节血细胞的生长，但当其发生突变后，或许就与机体患动脉化走样硬化风险增加有关。

研究者Gerald Shadel说道，基因DNMT3A及TET2除了能改变化学标签来调节DNA外，其还能直接激活参与线粒体炎性通路的基因的表达，这或许就暗示了开发动脉粥样硬化疗法的一种新型分子靶点。此前研究人员在调查DNMT3A和TET2基因突变在克隆造血中的关键角色时注意到了一种特殊的炎性反应，即当突变的未成熟血细胞产生携带相同突变的成熟血细胞群时，研究者表示，异常的炎性信号或许与血细胞中DNMT3A和TET2的缺陷直接相关，其或许在促进动脉粥样硬化进展的炎性反应中扮演着重要角色。然而，研究人员并不清楚DNMT3A和TET2基因是如何参与机体的炎性反应以及后期动脉粥样硬化的发生。

问题是，研究人员无法阐明DNMT3A和TET2究竟是如何参与的，因为其所编码的蛋白质似乎在调节DNA方面发挥的作用是相反的，其对抗活动或许就让研究人员相信或许还存在其它分子机制，这就促使研究人员采用了一种不同的方法来进行研究。线粒体内部驻留着细胞DNA的特殊子集，其必须正确组装并凝聚从而维持细胞正常的功能，此前研究人员通过移除TFAM来调查线粒体DNA压力所产生的影响，TFAM是一种能帮助确保线粒体DNA正确包装的基因，研究人员发现，当TFAM的水平降低时，线粒体DNA就能从线粒体中被排出到细胞内部，这或许就会触发相同的“分子警报”，从而告诉细胞存在入侵的细菌或病毒，并能诱发一种促进机体炎症的防御性分子途径。

文章中，研究人员想通过研究更好地理解DNMT3A和TET2的突变如何导致与在线粒体DNA压力期间所观察到的相似的炎性反应，研究人员应用了遗传工程工具和细胞成像技术来分析来自携带正常细胞的人类机体的细胞、DNMT3A或TET2表达的功能丧失突变患者机体的细胞以及患有动脉粥样硬化患者机体的细胞。结果发现，通过实验减少正常血细胞中DNMT3A或TET2的表达就会产生与功能突变丧失的血细胞和动脉粥样硬化患者血细胞相似的研究结果，即炎性反应增加，值得注意的是，血细胞中DNMT3A和TET2表达水平较低会导致TFAM表达水平降低，从而就会导致异常的线粒体DNA包装，从而就会因释放线粒体DNA而驱动炎症发生。

研究者发现，DNMT3A和TET2突变会阻断其结合并激活TFAM基因的能力，缺失或降低这种结合活性也会导致线粒体DNA的释放以及线粒体炎性反应过度，研究人员认为这或许会加速动脉粥样硬化的斑块堆积。看到关于TFAM耗竭会引发线粒体DNA压力和炎症发生让研究人员非常激动，因为这或许与诸如动脉粥样硬化等疾病存在直接关联，自从研究人员揭示了这一途径后，科学家们对线粒体参与炎症发生非常感兴趣，而且许多研究报告也将线粒体DNA的释放与其它临床情况相互关联了起来。

如今，靶向作用炎性信号通路的治疗性策略已经存在于很多疾病的治疗手段中，研究人员认为，阻断加速携带TET2A和DNMT3A突变的患者机体动脉粥样硬化发生的信号通路或许有望帮助开发新型疾病疗法，随后研究人员计划继续深入研究来调查这一途径，并探究线粒体DNA是如何参与到其它人类疾病的发生和机体衰老的过程中。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Isidoro Cobo，Tiffany N. Tanaka，Kailash Chandra Mangalhara, et al. DNMT3A and TET2 restrain mitochondrial DNA-mediated interferon signaling in macrophages, Immunity (2022) doi:10.1016/j.immuni.2022.06.022