同为肺癌第三代靶向药物,一种耐药后可以用另一种实现逆转吗?

  • 2022-09-05 20:00:09 腾讯健康
  • 陈更
  • 健康

肺癌中EGFR基因突变概率比较高,目前已研发出三代靶向药物针对这种基因突变,这些优秀的靶向药物大幅度延长了患者的生存期,其中以奥希替尼为代表的第三代靶向药物表现更是不俗。

然而,靶向药物迟早会遇到耐药这个令人头疼的问题,如果第三代靶向药物中的奥希替尼耐药了,能不能尝试同为第三代靶向药物中的另一种呢?

下文中的案例进行了这种尝试。奥希替尼耐药后,通过大剂量使用另一款第三代靶向药物伏美替尼,成功逆转了奥希替尼的耐药问题,患者因此而获益,我们一起看看。

奥希替尼耐药后,伏美替尼带来逆转

一名53岁无吸烟史的女性经胸部CT检查发现了一个疑似肿物,通过PET-CT等进一步检查发现肿瘤已经有一定的扩散,病理结果证实为左肺腺癌,肿瘤病灶3.1厘米✖️3.1厘米。

通过对肿瘤穿刺活检和基因检测,发现患者存在EGFR基因的19号外显子非移码缺失突变,突变频率为17.7%。考虑到穿刺活检里的细胞不一定都是肿瘤细胞,也有一些是正常细胞,这个突变频率是比较高的。

患者首先选择的治疗方案是化疗联合靶向药物(GCP方案),每天一次250毫克的吉非替尼,同时使用卡铂联合培美曲塞化疗4个周期,随后使用吉非替尼进行维持治疗。这种治疗措施维持了11个月,患者的肿瘤病灶缩小,临床表现为部分缓解。

患者从GCP治疗方案获益11个月后,双肺出现了小结节。尽管左下肺的主要病灶大小没有变化,但新出现的小结节还是让人怀疑病情出现了进展。通过外周血基因检测证实了EGFR基因19外显子缺失突变,以及新出现了T790M耐药突变。患者开始使用第三代靶向药物奥希替尼治疗,每天80毫克。

患者从奥希替尼整体获益的时间为7个月,后面病情快速进展,表现为弥漫性的脑和肺部转移,针对脑部弥漫性转移使用了全脑放疗。外周血基因检测仍然是EGFR基因的19外显子缺失突变,T790M点突变。然而奥希替尼此时已经耐药了,后面的治疗一时陷入了被动。

无独有偶,恰好国内一个学术会议报道:奥希替尼耐药之后使用同为第三代靶向药物的伏美替尼,取得了不错的效果。患者开始每天服用160毫克的高剂量伏美替尼。经过两周的伏美替尼治疗后,奇迹出现了,随访CT检查发现肿瘤病灶明显缩小,呼吸道的体育bd也获得了改善。更让人震惊的是,一个月之后的脑部核磁发现脑部没有可见病灶了。尽管先前患者使用了全脑放疗,但医生仍然认为针对性的靶向药物伏美替尼起到了关键作用。

在2021年12月最后一次随访中,患者病情保持稳定,每天使用160毫克的伏美替尼,已经持续了3个月。

启示

上面的案例中,患者使用奥希替尼耐药后,通过大剂量使用同为第三代靶向药物的伏美替尼,病情竟然得到了缓解,并从中获益。然而需要注意,并不是所有的患者在使用奥希替尼耐药后,都可以采用这样的用药方式。

文中患者在奥希替尼耐药之后,重新进行的血液样本基因检测发现仍然为EGFR基因的19外显子缺失突变,T790M突变。患者没有发生肺癌的亚型转化,也没有新的耐药突变,所以才能去尝试另一款第三代靶向药物。当然,从严格意义上说,应该取耐药后的肿瘤病灶进行病理活检,并使用组织样本基因检测验证,以保证结果的准确性。

从分子结构上来比较,奥希替尼和伏美替尼区别不是很大,所以患者能否通过加大剂量使用奥希替尼从而逆转耐药呢?一些临床试验里,将奥希替尼加大剂量似乎并不能增加脑脊液里的药物浓度,更为详细的相关数据还需要大规模临床试验来证实。

本案例中加大剂量使用伏美替尼,让患者的脑部病灶都得以清除,取得了不错的疗效。但是需要注意伏美替尼的药物代谢依赖于CYP3A4这个细胞色素P450氧化酶,所以在使用伏美替尼时,应该避免与CYP3A4抑制剂或诱导剂使用。具体的用药方案患者还是需要仔细咨询主治医生,才能得到更专业的指导。

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