100年过去，人类终于能打破胰岛素必须注射的魔咒了？

出品 | 虎嗅医疗组

作者 | 陈广晶

题图｜视觉中国

“胰岛素含片或将问世”的消息冲上热搜，又一次让人们燃起了对口服胰岛素的期待。

根据8月30日加拿大英属哥伦比亚大学官网发布的一则消息，该校研究人员在开发口含胰岛素片方面，取得了突破性进展——口含胰岛素片在小鼠身上作用的效果与注射胰岛素相同。

“这说明我们走在了正确的轨道上。”该项目的首席研究员Anubhav Pratap-Singh教授在这篇文章中称，这将改善全球900多万1型糖尿病患者的生活质量和心理健康。

根据哥伦比亚大学的报道，这种药利用面颊内侧和嘴唇内部的黏膜，也就是颊黏膜，来吸收药物并将其输送到肝脏，没有消耗或分解胰岛素。该含片在嘴里最快30分钟就可以完全释放，效果可持续2到4小时。

这与现有的速效胰岛素特征基本一致。

来自：中国新药杂志

在今天，糖尿病已经是一种慢性疾病，而在100年前，它几乎是一种绝症，特别是1型糖尿病。是胰岛素改变了I型糖尿病人无药可治只能等死的命运。

但是胰岛素生产成本高、价格高昂，而且必须注射给药，有的一天需要打3到4针，令患者的钱包、身体和心理都承受很大的压力。

口服胰岛素使用更方便、痛苦少，还可减少大量针头和注射器报废形成的医疗垃圾，是显而易见的更优选择。

正因为此，早在胰岛素分离成功的第二年（1922年），人类年就已经开始研究胰岛素的口服制剂了，但是从结果看，100年过去了，胰岛素只能注射给药的“魔咒”一直未能改变。跨国巨头诺和诺德、赛诺菲、辉瑞都曾雄心勃勃杀入这一赛道，最后铩羽而归。

胰岛素口服为什么这么难？哥伦比亚这次的研究发现，可以让人类彻底告别注射胰岛素吗？

100年都没能打破的魔咒

无论是患者还是企业，都对非注射胰岛素期盼已久。

胰岛素是一种激素，参与人体内包括碳水化合物在内多种物质的代谢过程，帮助细胞储存能量。如果一个人胰岛素分泌减少或者对胰岛素不敏感，就患上了糖尿病。

在今天，这种疾病有很多药品可供选择，但是对于部分2型糖尿病病人和所有1类糖尿病病人来说，胰岛素仍然是“救命药”，具有不可替代的地位。

然而，因为需要长期使用，皮下注射带来疼痛感，以及注射部位的局部发胖等变化，都使很多人生畏，不愿意用胰岛素，贻误治疗。正因为此，开发口服剂型，几乎从最开始就被列入了胰岛素开发的日程。

1921年人类首次发现胰岛素，3年内（到1923年）礼来就量产这种药了。可是，1922年人类首次尝试开发胰岛素的口服制剂至今，一百年过去了。

在这100年里，胰岛素已经发展了三代——从最初的动物胰岛素，发展到了第二代人胰岛素，再到现在的胰岛素类似物，全球销售额已经达到了230亿美元。

“针”变成了“笔”，实质却仍然是皮下注射给药。

就在2013年，坐拥全球胰岛素市场40%份额的诺和诺德，高调进军胰岛素口服药研发，投入36亿美元，计划在10年内推出产品。

结果，3年后（2016年），诺和诺德就叫停了他们的口服胰岛素业务。他们研发的这款多肽产品，难以穿越的肠道屏障，生物利用度特别低。这意味着，一粒药需要比注射剂更多的胰岛素量，只会徒增产能压力。

前期进展较为顺利的吸入剂，也没有得到命运之神更多的眷顾。

2006年，美国食品和药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA），曾经批准上市了首个吸入胰岛素——辉瑞的Exubera。因为给药灵活性差、接受度低，第二年就退市了。投入的27亿美元也打了水漂。

2014年，FDA又批准了另一款吸入胰岛素Afrezza。这款药投入了20亿美元，耗时7年，赛诺菲一度看好，还与研发企业MannKind签订协议，以最高9.25亿美元拿下该产品的研发和销售权，首付款就有1.5亿美元。

但是，这款药也因为生物活性峰值较低，长期用药还有影响肺功能风险等原因不受市场认可。上市前9个月销售收入只有500万欧元（约合494.8万美元），与年销6亿美元的预期相差巨大，甚至不抵首付款的零头。最终赛诺菲也于2016年放弃了这款药。

此后，业界逐渐不再看好这一赛道。有行业人士告诉虎嗅：“很多公司也不敢尝试了。”

来自科学界的最新挑战

科学家总是按耐不住研发的心。

根据哥伦比亚大学研究者在scientific reports上发表的文章，这种新技术就是“高负荷胰岛素纳米颗粒技术”。其基本原理就是应用纳米颗粒技术将胰岛素有效封装起来，形成胰岛素纳米颗粒（NPs），再“定向”输送到特定的人体部位，释放胰岛素、起效。

在这个过程中，如何确保纳米颗粒内胰岛素载量高，也就是封装的胰岛素量足够大；药剂稳定，不容易出现聚集现象，影响生物利用度；其次，如何能在使用时确保胰岛素纳米微粒能更好地释放，通过黏膜进入人体——这些都是非常关键的。

传统的标准方法，也就是加入膨胀剂或冷冻保护剂的冷冻干燥法，一般需要加入甘露醇，以防止过低温度影响纳米颗粒球型结构。但是这就容易出现药物负载量明显降低、保护剂占比过大的问题，进而使每片药到达到药效都需要更多药粉、体积太大。因此不适合制成口服含片。

研究者将新的无甘露醇干燥法与标准法对比，发现新的方法生产出来的胰岛素纳米颗粒，平均粒径更小，在溶解时每个颗粒的载药量更高，释放速度也更快。适合进一步加工成其他无水剂型，如口服片剂或生物胶膜。

基于上述研究，哥伦比亚大学Pratap-Singh的团队开发出了这种新的胰岛素口服药片。

根据报道，一般注射用胰岛素，每针需要注射100IU，而目前正在研发的吞服胰岛素可能需要500IU，大部分都因无法吸收而浪费了。提高生物利用度，也正是该研究团队要努力解决的问题。

而且这种含片释放速度也会更快。一般在研吞咽型胰岛素片需要2到4个小时完全释放，注射用胰岛素需要30分钟到2个小时才能完全释放，这种含片也可以达到类似的效果。

如果这一技术真的能够成功，人们就可以用到更环保、成本更低、更容易制造的胰岛素了。

只是，这个美梦真的这么容易成真吗？

道路还漫长

口服胰岛素研发难度大，主要是因为需要克服三重障碍。即：物理上，胰岛素是大分子，难以经肠道渗透吸收；化学上，人体内酸碱度对胰岛素结构稳定性会造成影响；还有就是人体内的蛋白酶会降解胰岛素，降低其生物利用度。

总结起来，口服胰岛素开发，就是要找到一个方案，尽可能多地把有效成分送达特定部位，并使这个部位充分吸收胰岛素。

从前述哥伦比亚研究者撰写的论文看，他们的新技术在“打包”胰岛素，以便将其护送到目的地，以及提高生物利用度方面确实有其突破。

中国药科大学王思琦等人的撰文也从侧面证实，哥伦比亚大学研究基于的纳米制剂技术，既可以保护胰岛素不被消化酶降解，也具有缓控药效、延长药物作用时间的功能。

但是，从哥伦比亚大学研究团队公布信息看，他们的研究成果还只是在实验鼠身上得到了验证，还没有进一步在临床使用中得到验证。该团队也认为，这还需要更多的时间、资金和合作者。

而从实验动物到人体，还需要跨越一道鸿沟。

要知道，在过去10年里，药物开发从临床一期到获批上市，平均成功率不到一成。

按照全国最大规模生物技术行业组织之一BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS联合发布的一项报告，2011年到2020年在研的9704个药物临床开发项目中，只有7.9%最终获批，而且平均耗时10.5年。

这意味着，即便哥伦比亚大学的研究者走到了“正确的轨道”上，也能顺利找到投资人和合作者，仍然需要一个漫长的研发周期，面临各种可能导致失败的因素。

胰岛素是一个巨大的市场。

胰岛素也是一个高度垄断的市场。诺和诺德、礼来、赛诺菲等跨国药企占据了全球80%左右的市场，在国内也只有甘李、通化东宝、联合制药等少数几家占据主导。

一旦口服胰岛素研发成功，不仅患者受益，对整个市场无疑会有一次大的洗牌。因此，虽然整个行业已经不再看好口服胰岛素，但是这一领域也从来不缺挑战者。除了此次引起关注的高校里的研究者之外，国内外都有生物科技公司在布局。

进展最快的项目在中国。合肥天麦生物科技与以色列Oramed公司共同开发了一款胶囊剂，目前已经进入三期临床阶段，他们还在2019年初建了全球首条“口服胰岛素胶囊生产线”。不过，这一产品能否最终突围成功也还是悬念。

事实上，在频频碰壁之后，尽管仍然不死心，一心想摆脱注射剂和注射笔给药的桎梏，龙头企业们也已经不再“死磕”传统意义上的口服赛道，而在另辟蹊径了。

比如：走在前沿的诺和诺德，已经将战线转移到了“口服给药装置”方向。

2015年以来，诺和诺德与美国麻省理工学院 （MIT）和布列根和妇女医院（BWH）合作，一起开发了SOMA 机器人药片。

这是一种聚合物胶囊，里面是很多糖做的微型空心针。胶囊可以把这些“针”送进肠道，在人体酸性物质作用下，胶囊溶解，微型气球膨胀将针头推进肠壁完成给药。

此外，值得关注的是，诺和诺德/Procyon、Vertex等企业，还将目光投向了干细胞疗法，目标是彻底治愈1型糖尿病。据行业人士向虎嗅透露，预计这类产品可以在15年内，甚至更早推出。

对于1型糖尿病患者来说，相比胰岛素什么时候进入口服时代，或许根治糖尿病的新疗法更值得期待。