人员流动性大、靶点扎堆，新药临床试验何以制约中国制药业？

在国内最为活跃的新药领域——抗肿瘤药研发中，临床试验集中扎堆在四大医疗机构，即中国医科院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属肿瘤医院。6月，一家承接药企临床试验的CRO公司（合同研发服务组织）即在上述四家机构之一开展研究。该CRO公司负责人告诉《中国新闻周刊》，某位知名专家手下，光是针对黑色素瘤这样一个小瘤种，新药临床试验项目就有十多个，很难说这位专家有多少精力分配在这些项目里面。

近十来年间，尤其是得益于2015年的药审改革，中国创新药踏入快车道。从2010年到2020年间，国家药品监督管理局（下简称“国家药监局”）收到的创新药临床试验申请数量从29个增长到了2020年的428个，年均增长率为32％。

临床试验属于临床研究中的一种，其目的在于确定药物的疗效与安全性，是新药审批的关键一步，也是药品上市过程中耗时最长、耗资最多的环节。新药临床试验的质量关系到药企在商业竞争中的生死存亡，更影响着药品的可及性，也是中国能否成为创新药强国的关键。

业内人士指出，当国内临床试验伴随着中国制药业的发展一路高歌猛进时，其分工愈发细化等亮点的背后，亦存在着创新不足、标准较低、研究者投入时间不够等问题。

6月29日召开的国务院常务会议提出，要选择部分高水平医院开展提升临床研究和成果转化能力试点，促进提高医疗卫生服务水平。

药审改革后的试验不规范问题

根据国家药监局药品评审中心（CDE）今年4月发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》，2021 年中国药物临床试验登记数量首次突破3000项。其中新药临床试验数量为2033项，较2020年登记量增加38.0％。2021年，中国药物临床试验仍以化学药为主，占比为 70.8％；其次为生物制品，为26.7％；中药最少，仅为2.4％。

中国临床试验正呈井喷状态。在北京东城区的临床试验第三方稽查公司经纬传奇办公室，创始人蔡绪柳告诉《中国新闻周刊》，近几年，业务量呈现爆发式的增长，想要购买该公司服务的药企，基本上需要排队三个月左右。这和2015年之前景象完全不同。

5月1日，一名临床试验志愿者在浙江杭州注射奥密克戎变异株新冠病毒灭活疫苗。图/新华

药物临床试验一般分为I、II、III、IV期和药物生物等效性试验，由药厂资助，在医疗机构开展，还会聘请临床研究监察员进行监督。一些希望临床试验规范性做得更好的药企，还可以请第三方稽查公司对临床试验的数据等进行把关。

2009年，蔡绪柳成立了国内最早的临床试验第三方稽查公司。但是，彼时，国内几乎没有这方面需求，很少有药企关注临床试验质量。

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师茅益民是国内最早一批开展临床试验的医生，至今已经有近30年的临床试验经验，并在CDE工作过。十多年前，他去国外参加一些会议介绍中国临床试验开展情况时，来自西方国家的与会者们常常露出一种不信任的表情：当时中国的临床试验主要是由药厂发起，他们认为这些数据因为利益冲突，数据质量、规范性甚至真实性可能存在问题。

2015年7月22日，国家食药总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》。在史称“7·22风暴”的强监管之下，如今，业内从业人员普遍认为：临床试验有真实性问题的几乎很少，因为数据造假是绝对的红线，但是，临床试验的不规范问题却亟待解决。

临床试验管理规范（ GCP）制度诞生于制药业领先的美国。美国食品药品监督管理局（FDA）于1981年颁布了GCP，此后，欧盟，日本等国纷纷效仿，制定出本国特色的GCP。1998年3月，中国卫生部颁布了第一版《药品临床试验管理规范GCP》（试行）。

2020年7月1日起施行的新版GCP要求，研究者应确保所有临床试验数据是从临床试验源文件和试验记录中获得的，是准确、完整、可读和及时的。源数据应当具有可归因性、易读性、同时性、原始性等一系列特征。

国家药监局曾在2020年11月对在审的10个医疗器械注册申请项目开展临床试验监督抽查，涉及27家临床试验机构。抽查发现，安旭生物的关键在研产品，一款用于检测艾滋病毒、丙肝病毒、乙肝病毒、梅毒抗体的试剂盒在临床试验中存在不合规问题。

据通报，该产品在浙江大学医学院附属第一医院开展临床试验中，存在医疗机构留档的电子照片拍摄时间、地点与临床试验实际时间、地点不一致等问题，其临床试验数据无法溯源，使数据可靠性大打折扣。2021年，国家药监局决定，不予该产品注册批件。

2021年2月，《英国医学杂志》刊载了来自于约翰斯·霍普金斯大学药学院的一篇文章，研究者们发现，自2008年之后，中国大陆仍有大量的临床试验“研究”他汀类药物对冠心病患者的效果。他汀类药物早在十多年前就被推荐为冠心病患者的一线用药，写入多国指南。但十余年间，中国探究他汀对此类患者是否有必要的临床研究层出不穷。

对此，中国医学科学院生命伦理学研究中心执行主任翟晓梅对《中国新闻周刊》解释说，在已经证明存在安全有效药物方案的情况下，只能进行两种有效方案效力对比的试验，而不应进行涉及安慰剂，即无效治疗方案的对比试验。翟晓梅分析说，现在国内开展临床试验机构很多，但其伦理审查委员会能力发展不均衡，比如，在受试者保护方面，很多伦理审查将其简单等于知情同意，过分关注程序合规，然而缺少了对伦理保护的实质判断，包括一项研究对受试者的获益与风险比到底如何、一项临床试验是否有科学价值等。

“外包”的临床试验

临床试验开展的不规范与从业人员的良莠不齐有关。

1996年，当茅益民还是一个住院医生，开始参与临床试验时，几乎所有的工作都要医生和护士来完成。当时，还没有临床研究监察员（CRA）、临床研究协调员（CRC）这样的分工，简单说，这些岗位的作用是协助医护来完成临床试验，它们的诞生与中国制药业的高速发展相伴相生。

临床研究监察员代表申办方即药企的利益，负责跟进和定期监察临床试验项目在医院的开展情况。一些大型药企选择组建自己的临床团队，这当中包括自己的CRA，一些公司则将临床试验工作外包给CRO公司，CRO公司派出CRA。CRO公司即合同研究组织，承担为药企选择医院、医生、临床试验监察等工作，还要负责数据搜集管理，统计分析以及报告撰写等，业务几乎涵盖了新药研发整个过程。

2018年4月24日，江苏连云港的一家化学药创新中心，临床试验中心工作人员在核对标签信息。图/IC

临床研究协调员，主要帮研究者完成受试者联络、登记、数据录入等辅助性工作，其所需能力、专业背景，相当于医生助理，多由SMO（临床试验现场管理组织）公司派遣。CRO行业在20世纪70年代，伴随着美国药物研发的复杂化和制药行业竞争的激烈化应运而生。在中国，CRO则是近二十年来才发展起来的新兴行业。

2015年最严数据核查事件之前，有CRO行业高管接受采访时直言，因缺乏监管体系，CRO公司鱼龙混杂，低价竞争。“7·22风暴”后，行业迎来洗牌。全球临床CRO昆翎公司联合创始人张丹告诉《中国新闻周刊》，2015年后，行业更加集中化，小公司被淘汰，开展高质量临床试验的CRO公司赢来高速发展。

这种分工带来的高效是必要的。茅益民介绍，因为临床试验是一个团队合作，涉及方方面面、非常细致，完全靠研究团队的医生很难完成任务。而且，临床试验也非强制的考评内容，更多是自愿参与。但问题是，CRA和CRC的人员流动太大了。根据审批时长、受试者入组快慢、试验药物等不同，临床试验项目短则数月，长达数年，但可能CRC和CRA已经换了几拨人，人员间频繁更替、工作能力差别很大，这也使得研究者难以把握所有细节。

2020年，在复旦大学研究生毕业后，药学专业的张佳琪加入了一家跨国药企，成为当年校招进去的几个CRA之一。她原本以为，这样的大企业会有规范的培训，然而，现实是她直接被“扔”到项目里面，同时负责7个临床试验项目的监察工作。

“行业太浮躁了。”一位资深行业人士表示，一方面，因为行业人才缺口大，使得从业人员较容易跳槽；另一方面，又因为人员流失严重，所以药企、SMO以及CRO也就不愿意为培训投入，造成了恶性循环。

去年，张佳琪加入到一家海外小药企，临床试验工作聘请的是CRO公司，虽然对方是一家国内头部企业，但是，其CRA水平并不稳定。她说，临床试验的很多数据都只有一次记录机会，这个行业有一句行话叫作“没有记录就没有发生”。但是因为合作的CRA工作不负责任，使得数据缺失，一些试验结果记录前后矛盾，一些该在某个时间点上交的资料没有上交，造成了药企难以挽回的损失。这也意味着药物研发的进程滞缓。

与此同时，在多方参与中，不可避免存在利益冲突问题。业内人士介绍，一般来说，药企一个几千万元的临床试验项目合同，基本上都是支付医院1/3研究费用，CRO的服务费占1/3，另外1/3就是支付给数据统计分析公司、SMO公司等。

SMO派遣的CRC本来是为研究者服务，但却是受药企资助。上海医药临床研究中心前副主任许俊才此前撰文指出，国外研究助理更像是实验团队一员，而非SMO这样的第三方公司提供的雇员，有时SMO公司直接服务于申办方产生数据，存在数据不客观的可能。广东省肺癌研究所教授吴一龙今年初还曾提到，部分CRA可能出于压力，居然“逼”着研究者改掉副作用。

抢手的大专家与他们稀缺的时间

2019年，CRO公司北京诺和德美的副总经理薛泉曾陪同一位外国同行去临床研究中心进行项目监查，虽然与研究者提前约定了中午11点30分见面，但到达研究中心后，医生门诊还没有结束，直到12点多，才在医生办公室就研究项目仅做了十多分钟的交流。公司的CRA们在医院工作时，通常也只能利用研究者们休息的时间去和医生核对原始数据。

安徽省立医院医生彭真等人分析了“7·22”后某医疗机构开展的32个临床试验，发现其中29个项目合计存在387个不合格点，该研究于去年3月份发表在《中国医院药学杂志》。具体来说，问题最多的是临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源方面，存在不合格项270项，占比69.77％，其余不合格的事项包括受试者的筛选／入组相关数据链完整性，临床试验的生物样本采集、保存、运送与交接记录等。

该研究发现临床试验过程中之所以产生很多问题，主要原因在于试验未得到研究者的重视。除了繁忙的医疗工作，研究者参与临床试验，更多利用的是业余时间。这与蔡绪柳的观察一致。在近些年公司承接了接近1000多个临床试验项目的现场稽查之后，他感到，很多问题的根源，在于研究者精力不够。

按照2020年最新版《药物临床试验质量管理规范》规定，主要研究者（PI）要确保所有参加临床试验的人员充分了解试验方案及试验用药品，明确各自在试验中的分工和职责，确保临床试验数据的真实、完整和准确。主要研究者是临床试验质量的把控者，需要无条件接受申办方和监管机构的稽查。

然而，蔡绪柳指出，因为作为研究者的医生太忙，很多本来应该医生负责的工作，包括知情同意、医学判断、医疗处理、病史记录等，都交给了CRC。许俊才在文章中指出，许多研究者们有高度依赖的研究助理，形成了数据生产链，甚至受试者筛选、研究病历这类涉及专业的医学任务也转移到CRC的头上。

2019年11月底，国家卫健委和国家药品监督管理局联合发布《药物临床试验机构管理规定》，可以开展临床试验的机构由资质认证改为备案管理，极大地简化了机构申请流程，业界普遍认为，这将使临床试验的管理理念从以往的“严进宽出”，逐渐过渡为“宽进严出”模式，也使得国内临床试验机构较高比例增加。截至2019年底，全国有839家临床试验机构备案。到2021年底，全国药物临床试验机构共1075家，增幅28.1％。

多位行业人士认为，放开是好事，因为这极大地缓解了临床研究中心和研究者资源的紧张，药企和CRO公司有了更多选择。另一方面，中国的药品上市许可持有人制度，保证了不管是药品临床试验还是生产的外包，最后都要追责到上市许可持有人，这也使得药企尽可能谨慎地做出选择。

不过，囿于中国医疗资源分布的地域不均等现状，临床试验依然高度集中在部分地区和知名医院。根据CDE2021年的报告，近三年，临床试验组长单位和参加单位仍以北京市、上海市、江苏省、广东省等为主。著名GCP机构和业内有名望的教授成为制药企业争抢的对象，各方参与者盘踞在这些知名研究者的科室。

根据CDE的报告，2021年，临床试验组长单位排名前5的省市，6 个月内启动受试者招募的比例均不超过60％。根据CDE“药物临床试验登记与公示平台”，2021年新承接注册类药物临床试验数量最多的3家机构分别是：四川大学华西医院、吉林大学第一医院、河南省肿瘤医院，其承接的临床试验数量均超过300例，即这几家医院几乎每一天都会承接一项临床试验。依据这一平台的统计，某知名肿瘤专家2021年承接的临床试验数量接近百个。

广东省肺癌研究所教授吴一龙今年初也表达了他的担忧，“国内研究者一个人同时牵头多个同类的临床试验，如何去保证公正性？如何去保证足够的精力同时顾及到这些项目？”

“过去科学细致的临床科学研究，变成了今天分工环节繁多的试验数据生产市场。”许俊才指出，临床试验核心是建立在研究者科学的医学判断上的。这些观察和发现是临床试验中最重要的原始数据。如果这些数据并非来自专业的研究者，临床试验最终会只注重于流程而忽略了科学的本质。

许俊才分析说，今天的从业者们都应该认真思考，在真正做一个崭新的、国内外无参考的新药临床试验时，靠什么做出让人信服的结果。许多涉及到受试者的、全新且有未知风险的医学信息，比一般临床诊疗更依赖研究者来判断，简单的CRA+CRC+研究者签字模式，不是科学的临床试验。

如何改进？

在蔡绪柳看来，临床试验出错几乎是不可避免的，因为这类研究高度依赖人，难以做到标准化。在这个领域，有一句话是“永远没有完美的临床试验”。然而，这并不是意味着中国的临床试验已没有制度性的改进空间。

李劭然是美国生物技术及CRO领域的一位资深从业人士，有着多年新药开发和临床试验管理经验。她告诉《中国新闻周刊》，美国医生，尤其是知名医生同样很忙，药企和CRO也要努力维护与研究者的关系，以便临床试验项目得到更多的重视。不过，双方间也有制衡的办法。CRO熟悉各个疾病领域的专家，并且有一套为主要研究者打分的体系，这一得分是为药企选择研究者的基础，也决定了研究者能拿到报酬的高低。国内某CRO高管介绍，国内大型CRO公司一般也有自己的评估表，但选择PI时也受制于医生项目比较多、经费有限等原因，不全部依靠评估。

如何提高研究者参与临床试验的积极性并保证试验质量，茅益民指出，应建立一套激励与处罚机制，对参与临床试验项目并能高质量完成的研究者，应该在年终考评、职称晋升上予以加分；反之，应限制甚至暂停其承接项目。对于数据存在真实性问题的研究者，建立黑名单制度。这样，研究者才会很谨慎地承接项目、保证项目的质量。

除了医生，国内医疗机构当中涉及到临床试验的有两个机构：伦理委员会和GCP机构，负责临床试验的立项、签订合同、临床试验的质量把控，试验结题等。不过，茅益民指出，国内多数大型医院GCP机构的人员非常有限，有的来自药剂科，有的来自科研处。而且，有相当大比例人员没有临床试验的经验，原因在于一些GCP机构人员既无法按医生的体系晋升，也无法按科研人员的体系晋升，职业前景不明朗，很难吸引到专业人才或医生加入。这使得国内临床试验更多追求形式上的规范，忽视了临床试验的本质以及高效率工作的创新。

而在欧美国家，一家跨国CRO公司负责人介绍，选择接什么临床试验项目以及如何开展，都是研究者自己负责。研究者如果试验开展得不好，之后就很难有药企愿意与其合作。

2015年发布的药审改革相关文件，将新药由当时的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”，这极大地改变了药物“新”的定义。薛泉告诉《中国新闻周刊》，在2015年甚至2017年之前，国内的所谓创新药，实际上是要打引号的新药，因为很多已经在国外上市，开展临床试验时，方案设计大多照抄过来。近几年国内出现了一些真正全新靶点的创新药，这就需要医生投入更多的精力、提升研究水平。

在美国，李劭然说，临床试验从业者正在紧跟新药开发、新技术的使用以及新环境的变化，作出一些调整。比如，新冠大流行这两三年，因为人员流动受限，在临床研究中心数据收集变得困难。于是，研究人员使用科技的手段，进行远程追踪与监察。另一方面，药企如果要在竞争中获胜，必须依靠新的思想和技术，比如开发基因治疗方法，而CRO必须紧跟药厂前沿动态，招聘相关领域人才。

另一方面，全球临床CRO昆翎公司的联合创始人张丹指出，国内能开展临床试验的1075家医疗机构中，大概只有100来家同时开展过仿制药、创新药以及国际多中心临床试验。因此，中国虽然是世界上病人最多的国家，但是在做国际多中心临床试验的设计和牵头方面与美国比有相当大的差距。绝大部分医生没有能力设计符合国际标准的临床试验方案。

李劭然说，在美国，不管是对于药企、研究者还是CRO公司，能保证各方都合规的重要原因，是监管非常严格，犯错的成本很高。

早至1977年，FDA就设置了生物研究试验检查体系，对药品临床试验进行全面检查，以确保临床研究数据的真实性、完整性、可靠性。因起步较晚，中国国家药监局与美国FDA相比，在检查人员规模上还有比较大的差距。

当国家药监局药审中心提及，在2020年将人员扩大到1600人时，同期，美国FDA药品审评人员总计超过7000人，其中负责新药和仿制药审评的药品审评与研究中心约4600人，庞大的审评员和检查员队伍是支撑FDA药品监管体系的基石。李劭然介绍称，重要的是，因为FDA会不定期来稽查，所以临床试验申办方要随时做好准备。CRO公司会派出有经验的、对稽查过程熟悉的人员，协助药企排除风险。

因为比较成熟的法律制度和监管体系，企业造假风险高，自身更注重质量管理，蔡绪柳说，美国的药物临床试验第三方稽查公司规模比较小。而中国一方面诸多药企小而散，缺少成熟的人才和经验；另一方面，又处在创新药研发爆发期，所以需要更多市场稽查服务作为补充。

重复申请、靶点扎堆，

临床试验的不理性何来？

今天，在FDA所在的美国马里兰州，越来越多准备出海的中国创新药企在附近设立了办事处，学习代表生物制药领域最高标准的美国FDA的评审规则。2018年，国家药监局当选为ICH（国际人用药品注册技术协调会）管理委员会成员，意味着新药临床研究标准正式与国际接轨，不少医药界人士将这一事件视为中国药品“二次加入世贸组织（WTO）”。

在去年的一场会议上，国家药监局药审中心副主任周思源指出，在数量激增的情况下，中国的药品审评审批依然没有摆脱重复申请带来的各种困扰。2018~2020年中国国家药品监督管理局批准的39个创新药中，first-in-class（完全创新的）新药2个，占比5％。与此同时，FDA批准的160个创新药中，first-in-class新药达60个，占比38％。除了抗肿瘤药物、抗病毒和抗感染及镇痛药新药比例与FDA批准的基本相似以外，其他类新药研发较少，产品同质化问题较为突出。正如业界热议的PD-1单抗，就有276件注册受理号，申报企业42个，这极大浪费了审批资源和临床研究资源。

FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur于2021年12月在《新英格兰医学》杂志上发表文章对这类药物的扎堆现象进行了批评。虽然FDA已经批准了7款针对PD-1/PD-L1通路的抗体，涵盖了超过85个适应症，但目前仍有2000多项临床试验进行中，这种“无节制的快速增长” 导致了这类药物开发的冗余。一位制药行业的资深人士告诉《中国新闻周刊》，即便PD-1药物利润空间已经很低甚至不能获批上市，中国的药企还是一个接一个地进入，一个原因是这些药企瞄准了政策红利。

2008年，由科技部、发改委、财政部等多个部门领导的“重大新药创制”国家重大科技专项推出，旨在促进中国新药研发从仿制走向创新。至2020年全面收官，“重大新药创制”专项支持了超过3000个课题，中央财政投入233亿元，是中国创新药发展史上的重要举措。

中国有成百上千的生物医药产业园区。政策支持下，前述制药行业人士解释，尤其在二三线城市，在这些园区开发PD-1的公司有可能获批得到一块生产用地，可以得到税收减免等扶持，因此企业并不需要完全自己负担成本。药企偏爱于研发PD-1类药物，因为它属于创新药，但又不过分“创新”，即只对靶点做一点微小改变或者探索一些新的适应症。如果国外都没有批准过的新药，招商引资的官员也很难相信它会成功。

一位曾在某省某国家医药高新技术产业开发区担任管理者的人士向《中国新闻周刊》透露，2020年左右，该产业园就有100多家开发PD-1的企业了，一般来说，根据临床试验进展不同，政府配套资金在百万到千万元不等。

大量生物科技公司上市，一时间资本大举涌入。有业内人士分析称，资本通过用创新药包装企业，使其以较高市值上市后，再撤出就可以大赚一笔。这一过程中，新药是否真的有价值，甚至能否获批上市，都已经不再重要。这催生了一批重复性、低水平研究项目。

一位曾经在CDE工作的人员告诉《中国新闻周刊》，他们有时候会跟药企沟通，认为一些药物是重复研究不值得上临床试验，还有一些一看试验方案就设计得不科学，但是药企还是坚持要启动，原因是拿了投资人的钱，哪怕最后研发失败，也可以归咎于“投资有风险”。

不过，相关的改变正在发生。2021年7月，国家药监局药品审评中心公布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，强调以临床价值为导向做新药研发，反对低水平重复性建设，成为业内重要信号。

周思源表示，他所在的机构后续还会有更多与药物创新发展规律相适应、体现临床价值的要求出台。特别是针对目前药物创新存在的临床价值探索不充分，采用低标准评估临床价值，临床价值评估的依据不科学、不充分问题，尽快建立和完善研发和审评标准。通过药审中心的调整，推动中国的药物创新真正成为国际认可的“全球新”，从量变到质变。

（文中张佳琪为化名，实习生杜悉对本文亦有贡献）

发于2022.9.12总第1060期《中国新闻周刊》杂志

杂志标题：新药临床试验何以制约中国制药业？

记者：彭丹妮