《细胞》：斯坦福团队构建迄今最复杂的合成微生物组

▎药明康德内容团队编辑

最近十余年，越来越多的研究开始关注肠道微生物组对人体健康的影响。数百种细菌居住在我们的消化系统中，影响着神经发育、癌症免疫疗法应答等方方面面。同时，粪便移植也在癌症、代谢疾病、衰老等病症的治疗中展现出巨大潜力。

不过，在目前的肠道微生物组研究中，存在一个亟待解决的问题：对于极为复杂的微生物组，科学家无法系统研究其中不同成分的功能。举例来说，目前的粪便移植研究会直接引入个体完整的微生物组，科学家可以知道这个微生物组与癌症的治疗有关，但在这几百种细菌里，究竟是哪些细胞、分子在起作用就无从知晓了。

在一项发表于《细胞》的研究中，来自斯坦福大学的研究团队打破了这样的局面。他们的破局方式是人工培养、合成微生物组，并且构建了迄今最复杂、完备的合成微生物组。该群落由119个细菌物种组成，移植至小鼠体内后，能执行正常的肠道微生物组功能。

由于科学家可以根据研究的需要任意添加、移除或是编辑特定的细菌种类，合成微生物组可以让科学家更清晰地理解微生物组与健康的关联，最终开发出全新的微生物组疗法。

这项研究由Michael Fischbach教授领导，他们从零开始培养单一的细菌物种，并将它们混合，构建出合成微生物组。

虽然听起来像是在调配鸡尾酒，但这项工作远没有那么容易。由于不同细菌在肠道中占据着各自的生态位、参与特定的反应，因此研究团队需要确保最终的混合物稳定、平衡，不会因为某种细菌而影响到其他细菌的功能。

为此，研究团队决定从最常见的微生物出发，他们将希望寄托于人类微生物组计划（Human Microbiome Project , HMP），这个由NIH主导的项目对超过300位成年人的完整微生物基因组进行了测序。

研究团队从中寻找人们普遍拥有的细菌。最终，他们选中了超过100种菌株，它们出现在至少20%的HMP参与者的肠道内。经过一些调整，最终确定了104种细菌，分别培养、最终混合形成hCom1（human community one的简称）微生物组。

▲这项研究构建了复杂、完备的合成微生物组（图片来源：参考资料[1]）

这个合成微生物组能否在真实肠道环境中立足？作者利用小鼠进行了检验。他们将hCom1引入一批小鼠体内，这些小鼠已经事先经过改造，体内不含任何细菌。结果，hCom1中98%的细菌物种在小鼠肠道中立足，并且相对含量在两个月后仍能维持不变，展现出良好的稳定性。

不过，相比于天然的微生物组，这个合成微生物组可能仍然缺失某些功能。于是，研究团队利用天然的人类微生物组，对hCom1进行了迭代完善。

通过粪便移植，他们将完整的人类微生物组引入上述拥有合成微生物组的小鼠体内。在小鼠的肠道中，已经共存了数十年的人类微生物组，与仅仅共存几周的合成微生物组相遇。这时，合成微生物组是会被天然微生物组摧毁，还是仍然能保持主导地位呢？

试验结果是后者。最终的微生物群落中，只有10%的细胞来自人类微生物组。

有理论认为：任何细菌在加入现存的群落后，只有能够填补此前未被占据的生态位，才能存活下来。因此，这10%新立足的细菌，或许就能填补合成微生物组缺失的功能。

由此，研究团队将这些新立足的细菌与合成微生物组混合，迭代出由119种细菌组成的新群落，命名为hCom2。相比于hCom1，其功能更加完备。

▲实验流程示意图（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究团队验证了hCom2的保护作用。他们用大肠杆菌感染微生物组为hCom2的小鼠，结果和拥有天然微生物组的小鼠一样，它们也能够抵御感染。

基于这个模型，研究团队可以通过删除、修饰特定的细菌，来明确究竟是哪些细菌起到防御作用。作者表示，目前他们已经初步锁定了几种细菌，并计划开展进一步的研究。

参考资料：

[1] Alice G. Cheng et al, Design, construction, and in vivo augmentation of a complex gut microbiome, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.08.003

[2] Stanford researchers construct most complex, complete synthetic microbiome. Retrieved Sept 6th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/963938

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