2022年度生物技术猛公司榜单火热出炉，近半数为RNA和基因疗法新锐

▎药明康德内容团队编辑

今日，业界知名的年度生物技术猛公司（Fierce Biotech’s 2021 Fierce 15）榜单火热出炉。这一榜单旨在展现业界具有创新精神的生物技术公司。其中多家公司专注于蛋白降解、RNA、基因疗法等新兴治疗模式的开发。下面让我们来了解一下今年上榜的生物医药新锐。

新锐公司：Agomab Therapeutics

成立年份：2017

临床专攻：该公司的主打候选药物为AGMB-129，是一款局限于胃肠道的口服ALK-5抑制剂。它目前处于1期临床开发阶段，有望成为治疗纤维狭窄性克罗恩病的新选择。

Agomab公司专注于靶向细胞因子信号通路，缓解或者逆转纤维化过程。纤维化过程是多种难于治疗疾病背后的原因，会导致器官功能逐渐衰竭。该公司旨在利用小分子化合物和激动性抗体靶向这些细胞因子通路，最终导致组织损伤的修复，清除纤维化和恢复器官的功能。

该公司今年完成1.14亿美元B轮融资，并且

与辉瑞达成合作

，共同研发AGMB-129。AGMB-129之外，该公司的用于治疗特发性肺纤维化的AGMB-447（一种吸入式ALK-5小分子抑制剂）正处于IND申报阶段。Agomab公司也有两款针对MET受体的在研激动剂，包括用于治疗器官衰竭的AGMB-101和针对多种纤维化适应症的AGMB-102，目前AGMB-101已进入IND申报阶段。

▲Agomab Therapeutics公司的现有研发管线（图片来源：Agomab Therapeutics公司官网）

新锐公司：Amphista Therapeutics

成立年份：2017

临床专攻：Amphista在开发一系列双功能分子，用于靶向降解导致疾病的蛋白。

Amphista公司今年5月宣布与百时美施贵宝（BMS）和德国默克（Merck KGaA）达成超过20亿美元的

研发合作

，基于其独有的技术平台，开发新一代蛋白降解疗法。

靶向蛋白降解是近年来新兴的药物开发领域，它利用细胞内固有的蛋白降解机制，引导特定靶点蛋白的降解。Amphista公司的目标是克服第一代蛋白降解剂的局限性，包括分子的成药特征和口服利用度未获得优化，可能产生针对蛋白降解机制的耐药性，以及能够产生作用的细胞和组织有限等等。

该公司开发的靶向蛋白降解药物可以靶向蛋白酶体降解系统的其它组分，并不局限于少数几种E3泛素连接酶，从而扩展蛋白降解剂的应用范围。该公司的技术平台还支持靶向蛋白降解药物具有更好的药物特征，包括口服利用度和有效组织渗透（包括中枢神经系统）。

图片来源：Amphista公司官网

新锐公司：Arbor Biotechnologies

成立年份：2017

临床专攻：专注于开发基因组编辑系统，治疗遗传学驱动的肝脏和中枢神经系统疾病

Arbor公司由著名学者张锋博士联合创建，旨在发现新的基因编辑蛋白，并且基于这些蛋白开发为疾病“量身定制”的基因编辑疗法。在今年年初的第十届

药明康德全球论坛

上，该公司首席执行官Devyn Smith博士表示，虽然Cas9是第一个被发现可以进行基因编辑的核酸酶，但它并不见得是最好的核酸酶。该公司的共同创始人张锋和David Walt博士讨论后说，我们为什么不回到宏基因组，寻找全新的核酸酶技术，从而实现Cas9不具备的功能？

该公司已经发现了超过60种核酸酶家族和超过70种CRISPR转座酶（transposases），分别是已有文献中发布数目的6倍和30倍。目前，该公司已经开发出7种独有的基因编辑器。Smith博士在论坛上表示，这“让我们使用正确的编辑技术来应对不同的问题，而不是让工具限制眼界，陷入思维盲区。”

该公司的主打疗法是用于治疗原发性高草酸尿（primary hyperoxaluria）的基因疗法，预计将在2023年底开始递交IND申请。该公司专注的疾病领域为肝脏和中枢神经系统疾病。已有的脂质纳米颗粒和腺相关病毒系统已经能够将碱基编辑系统递送到这些组织中。

新锐公司：AviadoBio

成立年份：2019

临床专攻：专注于利用基因疗法，治疗额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病

AviadoBio公司在去年年底宣布完成8000万美元的

A轮融资

，获得资金将用于推进治疗额颞叶痴呆（FTD）的主打基因疗法进入临床开发阶段。并推进其处于临床前阶段的其他产品管线，包括治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的疗法。

使用基因疗法治疗中枢神经系统疾病的一大障碍是如何让递送基因疗法的载体穿过血脑屏障，达到目标细胞或组织。AviadoBio公司的策略是利用神经解剖学引导的药物递送方法，直接将携带基因疗法的AAV载体注射到大脑内部，并且利用大脑的神经网络协助载体的扩散和分布，实现转基因的最大化广泛表达。

将基因疗法直接注射到大脑中听起来有些可怕，但是随着成像技术的发展，这一技术已经让外科医生能够将药物直接、准确和一致地递送到受特定疾病影响的脑区。首款直接注射到大脑中的基因疗法已经获得了

欧盟的批准

。日前，AskBio中枢神经系统基因疗法临床开发副总裁Amber Van Laar博士在接受药明康德内容部采访时也表示，通过核磁共振（MRI）成像监测药物递送至大脑是治疗神经退行性疾病的一个重大技术飞跃。

该公司用于治疗FTD的基因疗法AVB-101在临床前研究中，能够将表达颗粒蛋白前体的正常基因拷贝在大脑中广泛表达的同时，避免这一基因在血清或肝脏中出现，从而减少脱靶效应。该公司预计在今年晚些时候开展临床研究。

新锐公司：Generate Biomedicines

成立年份：2018

临床专攻：利用人工智能，开发定制的蛋白疗法

Generate Biomedicines公司由著名医疗健康投资公司Flagship Pioneering创建。该公司的机器学习系统通过分析上亿个已知蛋白，发现将氨基酸序列与蛋白结构和功能联系起来的统计规律。基于这些统计规律，机器学习系统能够生成定制的蛋白疗法，它们可以是简单的多肽，也可以是复杂的抗体、蛋白酶、或其它蛋白疗法。

这一技术让药物开发人员不需要依靠试错型的高通量筛选，开发针对特定靶点的蛋白药物。它提供了一条针对治疗需求，理性设计和检测创新候选疗法的策略。该公司已经证明，这一AI系统可以针对十多个靶点，生成已有疗法之外的更好替代抗体和多肽。

今年1月，该公司与安进（Amgen）达成高达19亿美元的研发合作，将利用其平台针对5个临床靶标开发蛋白疗法。该公司也登上今年的

福布斯人工智能新锐50强榜单

。

新锐公司：Lexeo Therapeutics

成立年份：2021

临床专攻：利用基于腺相关病毒的基因疗法，治疗心血管和中枢神经系统疾病

Lexeo公司的研发管线中包含多款用于治疗阿尔茨海默病的基因疗法。今年3月，该公司宣布，在研基因疗法LX1001，在治疗APOE4纯合子阿尔茨海默病患者的1/2期临床试验中获得积极数据。

LX1001是一种基于腺相关病毒的在研基因疗法，旨在将表达保护性载脂蛋白E2（APOE2）的转基因递送到携带两个APOE4等位基因的阿尔茨海默病患者的中枢神经系统（CNS），以阻止或减缓疾病进展。

▲LX1001的作用机制（图片来源：Lexeo公司官网）

初步试验结果显示，在接受低剂量LX1001治疗的患者（n=4）中，所有随访时间超过3个月的患者中都观察到脑脊液中的APOE2蛋白表达。而且，在随访时间超过12个月的两名患者中，脑脊液中的tau蛋白水平和磷酸化tau蛋白水平与基线相比降低。

新锐公司：LifeMine Therapeutics

成立年份：2017

临床专攻：利用人工智能，从真菌中发现靶向难于成药靶点的创新疗法

LifeMine Therapeutics于2017年成立，著名科学家/企业家，哈佛大学的Gregory Verdine博士是该公司的联合创始人之一。该公司认为，解决人类很多疾病的答案可能已经被大自然进化出来，等待科学家们去发掘。

该公司的技术平台已经积累了大规模的真菌基因组库。真菌能够生产很多与人类靶点结合的基因编码小分子。LifeMine公司的技术平台利用特殊的算法，通过探索基因组来发现这些基因编码小分子。这一策略可以显著提高小分子药物开发的速度、可预测性和可扩展性。该公司在今年完成1.75亿美元的

C轮融资

。

▲Gregory Verdine博士在2017药明康德全球论坛上探讨突破性科学研究的成功转化

新锐公司：ReCode Therapeutics

成立年份：2015

临床专攻：突破脂质纳米颗粒递送系统的常见瓶颈

脂质纳米颗粒（LNP）是递送RNA和基因疗法的一种递送系统，然而大多数第一代LNPs主要被肝脏吸收，限制了它们的广泛应用。

ReCode公司的独特之处在于其器官选择性脂质纳米颗粒靶向递送系统。它通过在配方中加入具有不同生化特征的脂质，帮助身体将LNPs递送到靶标器官，包括肺、脾脏等等，并且具有不被肝脏吸收的能力。

图片来源：ReCode公司官网

除了具有高度选择性靶向递送能力，这一LNP技术平台还能够使用多种方式给药，包括静脉输注、吸入、皮下注射、肌内注射、和鞘内注射。它可以用于递送多样的货物，包括mRNA，siRNA，DNA，修复基因的系统等等。这些特征提供治疗多种疾病的机会。该公司在今年完成1.2亿美元的

B轮扩展融资

，辉瑞、拜耳、安进、赛诺菲等多家大药企的风投部均参与了该公司的B轮融资。

新锐公司：Scorpion Therapeutics

成立年份：2020

临床专攻：开发新一代精准抗癌疗法

Scorpion Therapeutics公司致力开发下一代抗癌精准疗法，让更多的癌症患者受益。该公司正在从三个方向构建其在研管线：1. 针对具有高影响力的已知致癌基因，设计潜在“best-in-class”和“first-in-class”疗法；2. 针对目前被认为“不可成药”的癌症靶点进行药物设计；3. 发现和识别具有转变癌症治疗方式的新靶点，并开发相应的治疗药物。

该公司的研发团队在癌症生物学方面具有独特洞见，并且在前沿生物信息学方面具有专长，能够分析癌症基因组中此前未被研究的区域，发现创新靶点。该公司在去年年初完成1.62亿美元的B轮融资，并且在今年1月与阿斯利康达成

研发合作

，聚焦于开发针对转录因子的创新疗法。

该公司的首个候选药物STX-478是一款选择性PI3Kα抑制剂。另一款候选药物STX-271是一款EGFR抑制剂，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者。

新锐公司：Shape Therapeutics

成立年份：2019

临床专攻：利用RNA编辑，治疗阿尔茨海默病、帕金森病、以及多种罕见疾病

Shape公司聚焦于RNA编辑和开发新一代基因疗法技术。去年，该公司与罗氏达成30亿美元

研发合作

，将将利用其RNA编辑技术平台RNAfix，以及AAVid技术平台，开发治疗阿尔茨海默病、帕金森病和罕见疾病的基因疗法。

该公司的技术平台通过设计一种指导RNA（guide RNA），能够招募在所有人体细胞中都存在的RNA特异性腺苷脱氨酶（ADAR），对特定的mRNA序列进行修改。ADAR酶能够将碱基腺嘌呤（A）修改成肌苷（I），而肌苷在生成蛋白质的过程中会被核糖体识别为鸟嘌呤（G），从而完成从A到G的编辑修改。

与进行DNA编辑的CRISPR等基因编辑系统不同，这种RNA编辑系统不需要任何外源的蛋白，只需要引入指导RNA就可以完成编辑，从而降低了外源蛋白可能引发的免疫反应。它可以在RNA水平上纠正点突变，敲低蛋白表达水平，诱发外显子跳跃，调节蛋白相互作用，从而用于治疗多种遗传疾病。

▲Shape公司的RNAfix平台通过指导RNA募集ADAR，完成A到G的编辑修改，RNAskip平台通过tRNA让蛋白合成不受过早出现的终止密码子影响（图片来源：Shape公司官网）

新锐公司：Storm Therapeutics

成立年份：2015

临床专攻：通过小分子影响RNA的修饰，开发癌症和其它疾病疗法

所有RNA，不管是编码RNA还是非编码RNA，在转录后都会接受修饰。这些修饰不仅数量非常多（>100）、由特定修饰酶进行，而且会影响RNA的结构和功能（如稳定性、翻译、和剪接）。因此，如果能够在某种疾病与特定RNA之间找到强有力的因果关系，那么，理论上便可以通过改变RNA修饰来改变或纠正RNA功能。

Storm公司的策略是发现靶向RNA修饰酶的小分子化合物，通过调节RNA修饰酶的功能来治疗癌症和其它疾病。该公司的主打在研疗法STC-15的IND申请目前正在接受FDA的审评，它可以抑制METTL3，用于治疗某些实体瘤和白血病。

去年十月，该公司与Exelixis达成研发合作，联合开发改变RNA功能的小分子抗癌疗法。