热议：免疫联合化疗能否作为非小细胞肺癌的首选新辅助疗法？

现今，非小细胞肺癌（NSCLC）具有多种治疗选择，“新辅助治疗”便是其中一种。这种疗法同“辅助治疗”一样，属于围术期治疗策略，不同点在于“新辅助”用在术前，而“辅助”用在术后。

“新辅助治疗”的主要目的是：

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消除潜在的微小转移病灶，减少手术播散机会，延长复发和生存时间；

2

缩小肿瘤，减轻肿瘤负荷，让肿瘤降期，以提高根治性手术切除的成功率。

在新兴疗法出现以前，新辅助治疗方案一直以化疗为主。而在以程序性死亡受体及其配体途径（PD-1/PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂出现以后，由于其持久的临床获益，已不断从临床后线用到前线，现阶段也在新辅助治疗领域占有一席。新辅助免疫治疗，包括免疫单药，免疫联合化疗方案的疗效，已在诸多临床研究中得到了评估（表1）。

免疫治疗联合化疗能否作为非小细胞肺癌的首选新辅助疗法呢？

观点一：联合方案可以作为非小细胞肺癌新辅助治疗的首选方案[1]

从生物机制层面上看，免疫检查点抑制剂作用于原位肿瘤可产生肿瘤抗原，能够更好地激活T细胞反应，在肿瘤微环境中持久作用；而化疗可在杀死肿瘤细胞后加强肿瘤抗原递呈，诱导免疫原性细胞死亡，与免疫治疗是协同机制。

在临床试验中，这些协同作用的结果也得到了证实。

最早的一项研究是阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合白蛋白紫杉醇用于可切除的IB~IIIA期非小细胞肺癌的单臂II期临床试验[2]。这项研究的受试者接受上述新辅助治疗后的完全病理缓解率（pCR，切除标本的原发肿瘤和淋巴结残存病灶消失）和主要病理缓解率（MPR，切除标本的原发肿瘤和淋巴结残存病灶≤10%）分别为33%和57%，均高于历史对照（图1）[2]。

后来，多项新辅助免疫治疗的临床研究陆续开展。其中II期临床研究NADIM评估纳武单抗（Nivolumab）联合化疗用于新辅助的疗效，其两年随访数据非常不错：八成以上（85%）接受手术的病例存活且无复发，校正意向性治疗（ITT）人群中八成病例处于无进展体育bd（图2）[3]。ITT人群的一年和两年无进展生存（PFS）率分别为95.7%和77.1%。提示接受新辅助治疗两年，仍有接近八成患者处于无进展状态。

近期，III期CheckMate 816研究评估纳武单抗联合含铂双药化疗对比单纯化疗在IB~IIIA期非小细胞肺癌中的疗效。结果显示免疫联合化疗在完全病理缓解率（24% vs 2.2%）、缓解深度等方面均有显著优势[4]。

观点二：联合方案的证据还不够充分[5]

也有人认为即便目前有证据支持免疫联合化疗作为非小细胞肺癌新辅助治疗策略，但仍有弊端，还不能作为首选方案。他们认为很多问题尚没有得到解决。

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病理学研究终点，包括主要病理缓解率、完全病理缓解率可能不足以使研究方案获批用于临床。主要病理缓解率仅在新辅助化疗方案中被证实能作为总生存期（OS）的替代终点。而总生存期、无病生存期等研究终点证据目前整体并不成熟；

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哪些病人最适合免疫联合化疗作为新辅助治疗的问题并不清楚。这源于没有合适的生物标记物来优选最适合这一治疗方案的人群。简单而言：两个人都用了同一种方案，一个人效果好，一个人效果不好且有毒性，而并没有合适的方法把效果好的病人筛选出来；

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缺乏真实世界研究数据。新辅助免疫治疗是一种新疗法，相对成熟的治疗来讲，缺乏真实世界数据。临床试验入选标准严格，仅仅纳入“质量高”的病例，而真实世界情况复杂多变，这一群体的研究证据依然重要。

如何抉择还未定论

免疫检查点抑制剂作为当前肿瘤领域的研究热点，能获得这么高的关注度，就在于现有优秀的临床研究证据。从后线到前线，从前线到辅助再到新辅助，显然免疫治疗已经做到了。

然而，新疗法探索过程中往往面临各种各样的挑战，在用于肿瘤个体化治疗的征程中，一定会越来越好。目前在非小细胞肺癌治疗领域，免疫联合化疗作为新辅助治疗虽然还没有在临床推广，但已经积累了较多的研究证据。相信这项研究证据，会为今后新辅助免疫治疗的研究开展和临床应用，奠定扎实的基础。