为了活命，肿瘤什么都吃！《科学》又发现癌细胞“绝地求生”招数

▎药明康德内容团队编辑

在我们眼中，肿瘤的疯狂生长必定需要大量能量供给，而效率最高的能量来源应该就是葡萄糖。

这一想法也是很多年来肿瘤代谢领域的主流观点，即肿瘤的快速生长是癌细胞疯狂进行葡萄糖代谢的结果。

不过，近些年来的一些研究却观察到，肿瘤可能并不是葡萄糖的最大消耗者。去年《自然》的一篇论文指出，相比癌细胞，其实肿瘤微环境中的巨噬细胞才是葡萄糖消耗大户。

相反，肿瘤可能会选择谷氨酰胺和脂肪酸当作主要的营养物质来源。这也让人不禁开始思考肿瘤对营养的要求可能并没有那么挑剔，而是来者不拒。

图片来源：123RF

比如最近以色列的科学家就发现，胶质母细胞瘤就可以借助星形胶质细胞获取胆固醇，以此来获得生长需求。其实对于一些在营养物质含量较低环境中的肿瘤，这种情形可能并不少见。

据《科学》的一项最新研究，很多肿瘤生长的地方营养匮乏，在没有可靠葡萄糖来源的情况下，肿瘤会选择将蛋白质和分解的氨基酸当作后备的能量来源。尤其当肿瘤组织中的血液供应有限，肿瘤为了存活会改变自己的代谢活动，转而寻找氨基酸先保命。

德国国家癌症研究中心的Wilhelm Palm博士一直在分析氨基酸在肿瘤发展中的作用，其实在营养丰富的情况下，哺乳动物细胞就会通过细胞质膜转运氨基酸来满足代谢需求。

如果细胞周围大多数是蛋白质，它们则会借助巨胞饮和溶酶体分解过程在内部分解蛋白，获取氨基酸。

Palm博士发现，癌细胞好像也是这么做的。因为根据实验数据，癌细胞中与巨胞饮、非选择性内吞、溶酶体分解代谢相关的信号通路都会上调。这也暗示，癌细胞其实也具有正常细胞的这套本领，并且会帮助它们在缺乏营养的环境中挺过难关。

新研究中，Palm博士和同事选取了在营养缺乏条件下生存的胰腺癌细胞系，然后开始控制它们的营养供给。与此同时，他们借助CRISPR/Cas9在不同的细胞中关闭特定的基因表达，以此来寻找在营养供给中很关键的基因。

▲氨基酸和蛋白质进入细胞内部参与代谢的过程（图片来源：参考资料[1]）

在候选者中，作者发现有一个之前从未识别的基因出现了，研究者称其为LYSET基因，代表溶酶体酶运输因子。根据他们的观察，当癌细胞依赖细胞外的蛋白质为食时，LYSET基因对癌细胞生存是绝对必需的。

LYSET对溶酶体的功能至关重要，它主要充当着甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）信号通路的核心成分，失去了LYSET，溶酶体中的消化酶就无法得到补充。

▲癌细胞（蓝色）正在摄取蛋白质（绿色）（图片来源：参考资料[2]，credit:W. Palm / DKFZ）

这样的后果对癌细胞生存是具有严重打击的，这意味着它们无法再借助溶酶体来获取氨基酸，在营养缺乏的条件下癌细胞只能活活饿死。

细胞实验中，缺乏LYSET的胰腺癌细胞基本都没有办法存活。而作者同样在免疫缺陷小鼠的皮下注射了癌细胞，结果可以看到，LYSET缺陷的癌细胞基本无法在小鼠皮下形成肿瘤，而对照组未经修饰的癌细胞则会显著成瘤。

“我们已经发现了一个关键的癌细胞代谢通路，这个通路可以使它们适应不同的营养成分，这是癌细胞生存和生长的关键。” Palm博士表示。

他们认为这或许是一个全新的抗癌靶点，只要阻止LYSET发挥作用，就能阻断癌细胞的能量获取，让它们“饿死”。

参考资料：

[1] Catarina Pechincha et al, Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn5637

[2] Breaking down proteins: How starving cancer cells switch food sources. Retrieved September 13, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-09-proteins-starving-cancer-cells-food.html

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