肝移植有了革命性突破，患者有望长出新肝脏

如果一切顺利，他们将长出5个微型肝脏。

撰文 |凌骏

来源 | “医学界”公众号

近日到未来几个月，12名终末期肝病患者将尝试一种首创的治疗方式。科学家将把健康的肝细胞注射到他们体内，待发育成熟后，一名患者最多将拥有5个新长出的微型肝脏。

这项临床试验由美国生物公司LyGenesis发起，据“麻省理工科技评论”（MIT Technology Review）8月30日报道，受试者将被分成“低”“中”“高”剂量三组，理想状态下，最多2.5亿个肝细胞将在他们的淋巴结中生长发育，以代替原本坏死的肝脏运作。

报道称，如果试验成功，这项技术将是“革命性”的，手术只需采用微创的方式，且估计一个供体肝脏最多可供75名患者使用。

用人体的“孵化器”再生肝脏

肝脏具有很强的再生能力，即便被切除一半，剩余的健康组织也能在几个月内恢复到原始肝的大小。但如果肝损伤过于严重，肝移植可能就是患者的唯一选择。

但有一些人，尤其是年迈、患有合并症等的患者，其健康状况并不一定能支持移植手术。同时，合适的移植肝又并非总能及时出现。本次试验的12名终末期肝病患者，也都不符合肝移植的条件。

因此，根据试验计划，科学家要先从捐赠的肝脏中分离出肝细胞，并将其注射到患者受损肝脏附近的淋巴结中。之后，受损的肝组织会释放应激信号，指导新的肝细胞在淋巴结内“孵化”、生长，最终发育成全新的微型肝脏。

据悉，第一名参与试验的患者来自美国波士顿，他将于近日接受1ml的剂量——约5000万个健康肝细胞。如果一周内无任何潜在的安全问题，第二名志愿者才开始接受治疗，以此类推。

这仅仅只是开始，最后一批“高剂量组”将被注射2.5亿个健康肝细胞，分布于5个淋巴结中，如果一切顺利，他们将长出5个微型肝脏。

科学家手持注射器注射肝细胞图源：MIT Technology Review

之所以选择淋巴结作为“孵化器”，是因为它是人体内迅速分裂细胞的场所，且具有良好的血供，“淋巴结不仅能为免疫细胞和转移性肿瘤细胞提供合适的生长环境，也可以促进健康器官细胞和组织的存活、增殖。”美国匹兹堡大学干细胞生物学家Eric Lagasse教授称。

按照前期的动物实验结果，LyGenesis首席执行官Michael Hufford表示，随着时间推移，淋巴结会完全消失，剩下的是高度血管化的微型肝脏，它能过滤动物的血液供应，以支持原生肝脏的功能。

在人体中，它将代替病变的肝脏发挥功能，延续患者生命。Eric Lagasse教授表示，人体内存在“调节器”以控制肝脏生长，一旦新的微型肝脏发育到足够使用时，其大小便不会再继续扩增。

动物实验已取得一系列成功

关于这项技术的思路，最早始于十年前起的一系列研究，Eric Lagasse教授是发明者之一，也是LyGenesis公司的联合创始人。

2012年，他和团队发布于《自然·生物技术》的研究发现，将肝细胞注射到患病小鼠的淋巴结12周后，重新长出了“肝块”，小鼠也从致命的肝功能衰竭中缓解。

为了进一步推进临床转化，2017年LyGenesis公司正式成立，在近年来的动物实验中，Eric Lagasse教授团队接连取得成功——他们在小鼠、猪和狗身上培育出了新的微型肝脏，同时不断优化细胞产品，以及对应的给药程序。

在关于猪的研究中，研究人员先诱导了猪的肝损伤，再注射剂量范围从“3.6亿个/3个淋巴结”到“18亿个/18个淋巴结”的健康肝细胞。几个月内，所有的猪都从肝损伤中恢复过来。尸检显示，淋巴结中长出了新的微型健康肝脏，每个大小约为原位肝脏的2%。

在小鼠实验中，团队还发现，如果受损的肝剩余足够的健康组织，一些新植入的肝细胞会从淋巴结迁移回原位肝，帮助其再生和愈合。此时，新的微型肝脏会对应缩小，使肝脏组织的总量保持平衡。

其他的多项动物研究也接连从机理和结果上证明，利用淋巴结作为培育功能性异位器官的生物反应器是可能的。

此外，相比于传统的器官移植，新技术将通过内窥镜——一根从喉咙向下的管子输送健康的肝细胞，由超声引导直达目标淋巴结，显著降低了相较于传统移植手术的成本和医疗风险。

据悉，本次试验的患者将被密切监测。研究人员将评估血液样本中肝功能改善的迹象，同时跟踪在生活质量方面的任何潜在改善。“每位患者都要接受一整年的研究。”Michael Hufford说，“我们希望在不到两年的时间内能完成。”

你想长出什么器官？

值得注意的是，本次临床试验使用的健康肝细胞，均来自那些不合格的“供体肝”——即已被捐赠，却部分受损，品质达不到移植标准的肝。

这也是该疗法的一大亮点，可以最大程度利用本就紧缺的捐赠器官。“我的观点是一个（健康的）肝细胞就足够了。”Eric Lagasse教授称，“只要留出足够的时间，那个细胞就会生长和繁殖，最终产生异位肝脏。”

“使用这些原本被丢弃的器官来帮助患者，是革命性的。”肝再生专家Valerie Gouon-Evans对“麻省理工技术评论”表示。有统计数据显示，2019年全球共有4万余位公民逝世后捐献了器官，但仅能满足约10%的器官移植需求。

根据该公司目前的产品管线，除了肝脏，相同的技术还将其他器官细胞应用于淋巴结，以生长新的胸腺、肾脏和胰腺。

LyGenesis目前的产品管线

2019年，团队就曾在《组织工程和再生医学杂志》发表论文，显示人类异位肾也可以使用淋巴结作为生物反应器来培养组织。其他小型动物实验中，研究人员培养出了异位胸腺以及胰岛B细胞，前者针对胸腺疾病，后者则用于控制血糖水平。

“如果接下去的人体试验成功，那么这种细胞疗法可能会比3D打印器官更快实现，而且治疗效果更好。”该公司负责人称。

一个问题在于，即便不是“完整移植”，免疫排斥也依然存在。临床试验中，甚至是治疗后的终身，这12名患者仍需服用免疫抑制药物。基于此，LyGenesis宣布和另一家再生医学公司iTolerance展开合作，目前正在开发一种技术，“使异位肝脏能够在不需要免疫抑制的情况下生长。”

暂不清楚这项技术何时问世，是否有效。根据iTolerance公司官网，该技术“已产生了体外数据，正在推进小型动物中的概念验证工作”。

参考文献：

[1]First-of-its-kind trial will attempt to grow mini livers in people，https://www.freethink.com/health/mini-livers

[2]This company is about to grow new organs in a person for the first time，https://www.technologyreview.com/2022/08/25/1058652/grow-new-organs/

[3]Bizarre new clinical trial will make patients grow tiny livers inside their bodies，https://bgr.com/science/bizarre-new-clinical-trial-will-make-patients-grow-tiny-livers-inside-their-bodies/

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来源：医学界

校对：臧恒佳

责编：田栋梁

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