周清教授：精准强效、持久控脑，洛拉替尼一线治疗亚裔患者数据斐然！

大咖分享CROWN研究亚裔人群的研究结果，展望洛拉替尼在中国ALK阳性NSCLC患者中的应用前景。

近年来，随着对非小细胞肺癌（NSCLC）分子学特征的深入了解，晚期NSCLC正逐渐进入到靶向驱动基因指导的精准治疗时代。间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因在肺癌患者中的发生率约为3%-7%，被称为“钻石突变”[1]。随着一代、二代及三代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，ALK阳性晚期NSCLC患者的总生存（OS）显著延长，并促使ALK阳性晚期肺癌逐步走向“慢病化”管理行列。从化疗到一、二代ALK- TKI，疗效不断提升，但不可避免会发生过早耐药和脑转移，亟需新一代TKI解决临床困境。

CROWN研究显示，洛拉替尼对未经治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效优于克唑替尼，研究结果支持洛拉替尼用于伴或未伴基线脑转移的ALK阳性NSCLC患者一线治疗[2]。2022年9月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会报告了随访36个月后该研究亚洲亚组的更新结果[3]。“医学界”诚邀广东省人民医院周清教授分享对于该报告主题的相关见解。

代表性强——

CROWN研究分析了亚裔人群数据

CROWN研究是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究，2017年5月至2019年2月期间，共计296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者被纳入其中。全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（n=149）或克唑替尼（n=147）治疗[2]。周清教授指出，在广东省人民医院吴一龙教授的带领下，周清教授团队在2022年ESMO大会公布了中国、韩国、日本、新加坡、中国台湾地区等亚裔人群的研究结果，共包括120例亚裔患者，120例亚裔患者随机分为洛拉替尼组（n=59）和克唑替尼组（n=61），洛拉替尼组和克唑替尼组分别有11例（19%）和15例（25%）患者存在脑转移[3]。亚裔人群在总人群的占比较高，代表性强，为国内洛拉替尼一线治疗的临床实践提供依据。

高度一致——

洛拉替尼亚裔人群结果与全球人群相似，开启“3+X”时代

周清教授表示洛拉替尼在亚裔人群与全球人群的疗效基本一致，分别体现在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和抗脑转移方面。

▎洛拉替尼在亚裔人群PFS的HR低至0.24：

在亚裔人群中，截止至2021年9月20日，洛拉替尼组和克唑替尼组经盲态独立中心评估（BICR）评估的中位PFS分别为未达到（NR）和11.1个月，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了60%，两组的3年PFS率分别为61%和25%[3]。两组经研究者评估的中位PFS分别是NR和9.2个月，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了76%，两组的3年PFS率分别为63%和12%[3]。

图1. A为BICR评估的中位PFS，B为研究者评估的中位PFS

在全球人群中，截止至2021年9月20日，针对洛拉替尼组和克唑替尼组的PFS随访分别持续了36.7个月和29.3个月。此时，尽管洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，但显著长于克唑替尼组，两组患者经BICR评估的中位PFS分别为NR和9.3个月；与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%，洛拉替尼组和克唑替尼组的3年PFS率分别为63.5%和18.9%[2]。

▎亚裔人群、全球人群的ORR为77%-78%：

在亚裔人群中，经BICR评估，80%的洛拉替尼组患者和29%的克唑替尼组患者有≥12个月持续反应[3]。洛拉替尼组和克唑替尼组的ORR分别为78%和57%[3]。在全球人群中，洛拉替尼组和克唑替尼组的ORR分别为77.2%和58.5%[2]。

▎亚裔人群、全球人群的颅内CR率为72%-73%：

在亚裔人群中，洛拉替尼组和克唑替尼组的颅内（IC）疾病进展时间（TTP）分别为NR和16.6个月，洛拉替尼组患者的颅内进展风险显著下降了97%，两组的3年颅内无进展率分别为98%和42%[3]。针对基线存在脑转移的患者，洛拉替尼组和克唑替尼组的IC-ORR分别为73%和20%，其中洛拉替尼组的颅内完全缓解（CR）率为73%[3]。

图2. BICR评估的IC-TTP

在全球人群中，对于基线脑转移患者，洛拉替尼一线治疗3年颅内无进展率达72.8%，一线治疗的颅内CR率达72.2%，颅内进展风险降低90%[2]。

安全可靠——

不良反应可控可管理

药物安全性始终是临床关注的焦点之一，中国人作为东亚人种与其他人种在药物代谢动力学方面可能存在一定差异。洛拉替尼在亚裔人群中的药物安全性数据，对中国临床用药具有指导意义。周清教授强调，洛拉替尼在亚裔人群中总体不良反应发生率、≥3级不良反应发生率、毒性谱均与全球人群中观察到的数据高度一致。

常见不良事件包括高脂血症、水肿、体重增加、中枢神经系统（CNS）不良事件等，多为1/2级，均可控可管理[2,3]。近期，在吴一龙教授的带领下，联合跨学科领域的专家一起制定并发布了《洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识》[4]，该共识指出高脂血症一般可采用他汀类降脂药物治疗；水肿可通过运动、限盐、穿加压袜、抬高下肢等方式进行管理，还可通过利尿剂等药物治疗；体重增加可进行及时的饮食调整和适当的体育锻炼；绝大多数CNS不良事件可在调整剂量或不进行临床干预的情况下痊愈或明显缓解。

意义重大——

洛拉替尼有望成为中国ALK一线治疗优选药物

CROWN研究的结果证实，无论是在全球人群还是亚裔人群，洛拉替尼一线治疗相比克唑替尼具有明显的疗效获益[2,3]。总的来说，洛拉替尼是目前唯一3年PFS率超过60%的ALK-TKI，是目前唯一在全人群（ITT总人群，基线伴/不伴脑转人群）中疾病进展或死亡风险均下降70%以上的ALK-TKI，是目前唯一让ALK阳性患者颅内进展风险降低90%以上的ALK-TKI[2]。

目前，ALK-TKI“三代同堂”，如何做好最佳的排兵布阵，将PFS获益转化为OS获益，是未来临床需要关注的问题。周清教授表示随着洛拉替尼在国内的获批上市，三代ALK-TKI已经成为了触手可及的医疗武器。洛拉替尼在亚裔人群中也能取得显著的疗效，国内医生将会更有信心采取洛拉替尼一线治疗。中国ALK阳性NSCLC的一线治疗进入新格局，洛拉替尼有望成为中国ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物。

参考文献：

[1] 郝帅,何勇.ALK融合基因阳性肺癌患者全程化管理[J].重庆医学,2017,46(22):3025-3027,3032.

[2] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.

[3] Qing Zhou, Hye Ryun Kim, Ross Soo, et al. Updated analyses from the CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK-positive non-small cell lung cancer. ESMO2022. Poster 992P.

[4] 周清,陆舜,李勇,贾福军,李冠军,洪震,卢铀,范云,周建英,刘喆,李娟,吴一龙,中国胸部肿瘤研究协作组,洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识工作组.洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识[J].中国肺癌杂志,2022,25(8):555-566.

来源：医学界

校对：臧恒佳

责编：田栋梁

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