治疗最凶险的乳腺癌，华西团队联合靶向MEK和蛋白酶体提供新思路

▎药明康德内容团队编辑

三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌中的15%-20%，是目前预后最差的一类乳腺癌。与其他亚型相比，三阴性乳腺癌对内分泌治疗不敏感，化疗后容易复发转移，总生存率低，缺乏有效的治疗靶点，这些棘手的特征使三阴性乳腺癌的治疗面临巨大挑战。

既往研究表明，MAPK通路的异常激活与三阴性乳腺癌的不良预后高度相关。这条信号通路是人类癌症中最常见的信号通路之一，其异常激活与肿瘤的发生、发展密切相关。然而，靶向该通路关键因子MEK的疗法却未能在三阴性乳腺癌的临床治疗上取得理想的效果。

因此，阐明三阴性乳腺癌对MEK靶向治疗抗性的机制，并寻找新的协同治疗靶点，对于改善患者的长期疗效将具有重要的临床意义。

日前，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室石虎兵教授和四川大学华西医院敬静教授领衔的研究团队，在Cell Reports Medicine杂志在线发表论文，指出联合抑制MEK和蛋白酶体能显著抑制三阴性乳腺癌肿瘤生长，这一发现对新药研发和指导联合用药具有重要意义。

研究人员首先在对MEK抑制剂selumetinib（AZD6244）抗性的TNBC细胞中进行了CRISPR/Cas9文库筛选，通过在全基因组范围内无偏的筛选，最终发现蛋白酶体组装伴侣2（PSMG2）是调节三阴性乳腺癌细胞对MEK抑制剂耐药的关键因子。体外实验表明，敲低PSMG2可通过损害蛋白酶体功能，增强MEK抑制剂对肿瘤细胞的生长抑制。

利用三阴性乳腺癌患者的临床样本群体测序数据和单细胞测序数据进行相关性分析，结果提示mTORC1通路与蛋白酶体呈高度正相关。接着，研究人员通过敲低PSMG2或使用蛋白酶体抑制剂MG132抑制蛋白酶体，发现可以下调mTORC1通路中的PDPK1，抑制其下游p-AKT，进而协同MEK抑制剂抑制肿瘤细胞的生长。

然而qPCR结果显示，抑制蛋白酶体后，PDPK1的转录和翻译均无明显变化，即抑制蛋白酶体不影响PDPK1的蛋白合成。

深入的机制研究发现，在PSMG2敲低或蛋白酶体被抑制情况下，PDPK1降解是由于自噬被激活。免疫荧光实验中，PDPK1和溶酶体膜蛋白LAMP1（溶酶体是自噬系统降解蛋白质的细胞器）共定位，提示PDPK1通过自噬途径降解。

▲PDPK1与溶酶体膜蛋白LAMP1共定位（图片来源：参考资料[1]）

此外，在体外克隆形成实验中，自噬抑制剂氯喹可以部分逆转由蛋白酶体和MEK联合抑制介导的细胞生长抑制，也说明蛋白酶体抑制和MEK抑制剂对三阴性乳腺癌细胞的协同抑制效应由自噬介导的PDPK1降解驱动。

最后，研究团队在三阴性乳腺癌细胞异种移植的小鼠模型中验证了联合靶向蛋白酶体（MG132）和MEK（AZD6244）的治疗效果，发现两种靶向抑制剂联合使用显著抑制了小鼠体内的肿瘤生长。

▲AZD6244 (10mg/kg) + MG132 (2mg/kg)联合用药，肿瘤体积、重量均减小（图片来源：参考资料[1]）

综上所述，本研究为三阴性乳腺癌的临床治疗提供了联合靶向蛋白酶体和MEK的新思路，并揭示了通过抑制蛋白酶体，激活自噬介导的 PDPK1降解，以增强三阴性乳腺癌细胞对MEK抑制剂敏感性的机制。

参考资料：

[1] Wang et al., PSMG2-controlled proteasome-autophagy balance mediates the tolerance for MEK-targeted therapy in triple-negative breast cancer, Cell Reports Medicine (2022), https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100741

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