想要燃脂，大脑说了算？

众所周知，肥胖（BMI>30）已经成为了当代人的一大苦恼。肥胖是代谢综合症的一大迹象，还会增大人们患各类严重疾病的概率，包括哮喘、二型糖尿病、高血压、心血管疾病、中风以及各类癌症[1]。

说到减肥，控制饮食、锻炼健身、有氧训练都是老生常谈的方法，控制体重的一大途径便是减少体内的脂肪。那么，人体内的脂肪怎样才会燃烧呢？传统观点认为，哺乳动物的脂肪组织受神经系统支配，通过酪氨酸羟化酶的表达和分泌去甲肾上腺素的交感神经元，将机体内与饥饿、代谢相关的信号传输给大脑[2]，之后，交感神经元作用于β肾上腺素受体，对体内生热以及棕色和米色脂肪的新陈代谢进行调控[3]。

看上去，大脑似乎是“被动地”等待着脂肪组织传递出与压力、新陈代谢有关的信号。但近期，斯克里普斯研究所叶立教授与阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）教授的研究为我们揭示了燃脂机制的另一面，除了被动等待，大脑也会主动为脂肪组织“提供服务”，通过感觉神经元获取脂肪组织中的信息。

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如何了解脂肪组织里的活动？

长期以来，研究者们都知道神经元延伸至脂肪组织内，但怀疑它们并不是可以向大脑传输数据的感觉神经元。大多数研究员推测脂肪组织内的神经元多属于交感神经系统，该系统负责我们体内“打不过就跑”的反应，会在遭遇压力或进行身体活动时切换至燃烧脂肪的通路。确定这些神经元的类型和功能并不容易，因为脂肪组织内的神经元难以被看到或刺激，因此用以往研究中接近体表的活大脑的神经元的方法，难以深入脂肪组织[4]。

传统追踪研究中，病毒或染料被注射入脂肪组织中，之后逆行运输至背根神经节（dorsa root ganglia，DRGs）*体细胞，进行组织学评估。这一间接的测量方法容易受到不同宿主示踪剂效率的影响。理想状况下，将从背根神经节体细胞到目标器官的整个通路直接可视化，能够提供最为可靠的解剖学证据。然而，小鼠背根神经节的边缘分支在抵达目标前会移动几厘米，这使得研究人员难以借助传统的组织学方法对通路进行可视化。

*针对鼠和仓鼠的研究表明，源于背根神经节的体觉纤维支配脂肪组织[5]。

感觉神经元对脂肪组织的神经支配

为了克服可视化难题，叶教授的团队开发了HYBRiD（hydrogel-based reinforcement of three-dimensional imaging solvent-cleared organs）系统，专门用于大组织整体的荧光可视化[6]。该系统可将小鼠组织透明化，让研究者能更好地追踪神经元延伸入脂肪组织的通路。他们发现，接近半数的神经元没有与交感神经系统相连，而是与背根神经节联结，该脑区是所有感觉神经元的源头。

此外，为了更好地探究这些神经元在脂肪组织中的作用，研究者还采用了第二种新技术——ROOT（retrograde vector optimized for organ tracing），研究者可以使用目标病毒选择性地摧毁脂肪组织中的小部分感觉神经元，有助于显著降低非目标的表达，能更好地改善从脂肪组织到背根神经节的逆行效率。

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调控脂肪，大脑在行动

已有的一些研究结果发现，感觉神经元受阻、交感神经信号水平较高的动物体温也会升高。叶教授的这项研究发现了类似结果，借助ROOT技术，让脂肪细胞中的感觉神经元无法发挥作用，此时大脑没有收到来自脂肪组织的感觉信息，于是由交感神经系统引发的程序（与白色脂肪向棕色脂肪的转化有关）会在脂肪细胞中过度活跃，导致脂肪垫超过正常大小，棕色脂肪含量特别高，这会分解其他的脂肪和糖类分子以产生热量。简单来说，假如将交感神经元比作油门踏板，感觉神经元比作刹车，当刹车失灵时，机体燃烧脂肪的进程便会一发不可收拾。

由此来看，感觉神经元与交感神经元的作用是相反的，后者会开启脂肪燃烧的过程，产生棕色脂肪，前者则会关闭这些过程。该研究的另一名作者维罗妮卡·李（Veronica L. Li）称，“这告诉我们大脑不会向脂肪组织发送一刀切的指令，大脑的指令要微妙得多。”不过，目前我们只能认为，感觉神经元与脂肪组织的联结以及信息传输对于保持脂肪健康是重要的，但感觉神经元究竟向脂肪组织传递了什么信息，这仍然是未知的。

这项研究也提出了一些新的研究方向。单细胞转录研究已发现，背根神经节区域分子异质性很高，具体是哪一部分支配脂肪组织、不同的部分功能是否相同（如调控生热或脂肪生成）目前尚不清楚。叶教授团队指出，未来可以将ROOT与单细胞转录组测序结合，进一步确定支配脂肪组织的神经元，这也有助于找出该神经元感知到的内感受信号。

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大脑都调控了，怎么还变胖了？

有许多想要减肥而不得的人会被教导：那是你意志力不足。控制体重常被认为单纯靠毅力、靠意志。除开营养问题与缺乏锻炼等因素，内分泌干扰素、肥胖原（obesogens）等环境因素也被认为导致了肥胖的蔓延。前者会干扰人体内的激素，而激素是脂肪组织向大脑传输信息的重要载体，后者尽管不会直接导致肥胖，但可能会让人们更易增重。值得一提的是，婴幼儿早期机体体重控制机制尚不成熟时，极易受肥胖原的影响。

脑科学研究则进一步表明控制体重是由基因与大脑影响的复杂过程[7]。包括瘦蛋白（leptin）在内的一系列化学物质会向大脑传递信号，让机体产生饥饿或饱腹感。这些激素作用在丘脑下部被称为弓状核的脑区，这些脑区会分泌影响食欲的分子，有的可激发食欲，有的会消除食欲。换言之，已有的科学研究告诉我们，大脑也主要是通过管住嘴来控制体重，而人体内的激素便是管住嘴的核心工具，当激素受到影响，机体的体重控制系统会遭遇危机，肥胖可能会随之而来。

另一方面，大多数减肥指南主要聚焦于行为改变，例如，饮食上减少卡路里的摄入，定期进行体育锻炼。也有一些专门针对减重的药物（如奥利司他）或设备，例如，医生向肥胖患者胃部注入灌有生理盐水的气球，胃部空间的减少可以让患者吃得比以前少，但依然感到饱腹[8]。但这样的治疗方式听上去多少有些“粗暴”，难以被每个肥胖患者接受，且药物或手术的潜在副作用也有可能进一步劝退患者。

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长期以来，我们对于肥胖的理解都建立在激素通路上。但从目前研究来看，脂肪与大脑的关系并不只是简单的激素传信，与背根神经节有关的感觉神经元也是调控脂肪组织的重要通路。未来，或许可以从感觉神经元通路着手探究肥胖治疗的新方案，增大油门和高效刹车都可为燃脂之路贡献力量。不过，该研究基于小鼠，更为复杂的人体是否也存在类似的感觉神经元通路，假如存在，又具体是何种感觉神经元，这些问题都还有待未来研究解答。

参考文献

[1] https://www.niehs.nih.gov/health/topics/conditions/obesity/index.cfm

[2] Bachman, E., Dhillon, H., Zhang, C.-Y., Cinti, S., Bianco, A., Kobilka, B., & Lowell, B. (2002). Beta AR Signaling Required for Diet-Induced Thermogenesis and Obesity Resistance. Science, 297, 843–845. https://doi.org/10.1126/science.1073160

[3] Cohen, P., & Kajimura, S. (2021). The cellular and functional complexity of thermogenic fat. Nature Reviews. Molecular Cell Biology, 22(6), 393–409. https://doi.org/10.1038/s41580-021-00350-0

[4] https://www.sciencedaily.com/releases/2022/08/220831113600.htm

[5] Bartness, T. J., Liu, Y., Shrestha, Y. B., & Ryu, V. (2014). Neural innervation of white adipose tissue and the control of lipolysis. Frontiers in Neuroendocrinology, 35(4), 473–493. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2014.04.001

[6] Nudell, V., Wang, Y., Pang, Z., Lal, N. K., Huang, M., Shaabani, N., Kanim, W., Teijaro, J., Maximov, A., & Ye, L. (2022). HYBRiD: Hydrogel-reinforced DISCO for clearing mammalian bodies. Nature Methods, 19(4), 479–485.

https://doi.org/10.1038/s41592-022-01427-0

[7] https://www.brainfacts.org/Archives/2009/Obesity-and-the-Brain

[8] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/obesity/diagnosis-treatment/drc-20375749

作者：张旭晖 |封面：freepik

编辑：Sheryl L，光影 |排版：Sheryl L，光影