再攀高峰，T-DXd带来HER2阳性晚期胃癌后线治疗新选择

T-DXd改变HER2阳性晚期胃癌后线治疗格局。

中国属于胃癌高发区，新发胃癌病例数及死亡病例数均占世界首位[1]。人表皮生长因子受体2（HER2）是由ERBB2基因编码的原癌基因，在调节细胞增殖、分化和生存等过程中发挥重要作用。相关数据显示，12%-20%的胃癌患者中存在HER2过表达或基因扩增[2]。曲妥珠单抗是首个以HER2为靶点的单克隆抗体，其在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位在ToGA研究中得到确证[3]。从此，HER2阳性晚期胃癌进入靶向治疗及分子分型时代。

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南推荐HER2阳性晚期胃癌的一线治疗首选方案为曲妥珠单抗联合不同化疗方案；HER2阳性晚期胃癌二线治疗首选方案以酪氨酸激酶抑制剂联合化疗或单药化疗为主，目前暂无抗HER2治疗药物。HER2阳性晚期胃癌的三线治疗首选阿帕替尼或纳武利尤单抗，但二者临床疗效差强人意，中位OS分别为6.5和5.3个月，且适用人群并不区分HER2状态；首次新增HER2-ADC药物RC48作为II推荐，但其中位OS为7.6个月[4]。因此，曲妥珠单抗一线治疗后疾病进展的患者可选择的抗HER2治疗方案和临床获益均有限。

值得一提的是，T-DXd被写入2022年CSCO胃癌指南，它的出现使HER2阳性晚期胃癌的后线治疗有了突破性进展。T-DXd是国际上首个胃癌治疗领域获批的抗HER2的抗体偶联药物（ADC），由人源化抗HER2 lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。因其精巧的结构设计，具有连接子稳定、高毒性载药、DAR达到8且均质性高等特性，又得益于其旁观者效应，不仅在HER2阳性晚期胃癌展现出显著的治疗效果，同时在HER2低表达晚期胃癌治疗中具有一定潜力[5]。

A-J101初步发现T-DXd

在HER2阳性晚期胃癌的抗肿瘤活性

一项开放标签、多中心、非随机Ⅰ期临床A-J101研究旨在评估T-DXd在晚期实体瘤患者中的有效性和安全性[6]，研究设计见图1。该研究纳入44例经曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者，予以T-DXd（5.4或6.4mg/kg，静脉滴注，q3w）单药治疗。既往的中位治疗线数为3，研究者确证的客观缓解率（ORR）为43.2%，疾病控制率（DCR）为79.5%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位OS为12.8个月。A-J101研究初步证实T-DXd在HER2阳性晚期胃癌中展现出卓越的抗肿瘤活性。

图1.A-J101研究设计[6]

DESTINY-Gastric01首次在随机对照研究中确证T-DXd在HER2阳性晚期胃癌疗效显著

随后进行的随机、开放标签、多中心、Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究旨在T-DXd对比化疗治疗HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。该研究纳入来自日本和韩国、经组织学确认且接受过至少2种方案（包括5-FU、铂类药物、曲妥珠单抗）的HER2阳性晚期胃癌患者，按2:1随机分配至T-DXd组（6.4mg/kg，静脉滴注，q3w）和医师选择化疗组（紫杉醇或伊立替康单药）。主要队列根据国家（日本或韩国）、ECOG体能评分（0或1）和HER2状态（IHC3+或IHC2+/ISH+）进行分层。探索性队列评估T-DXd在HER2低表达患者中的疗效。研究设计见图2[7]。

图2.DESTINY-Gastric01研究设计[7]

研究主要终点为独立评审委员会（ICR）根据RECIST 1.1确定的ORR；关键次要终点是OS；其他次要终点包括缓解持续时间（DoR）、PFS、DCR、ORR和安全性。探索性终点包括至疾病缓解时间和可测量肿瘤直径总和的最佳变化百分比[7]。

总样本量为180例（T-DXd组120例，化疗组60例）时有92.9%的把握度检测到两组间缓解率差异，双侧显著性水平为0.05；大约需要发生133例死亡使该研究有80%的把握度在0.05的双侧显著性水平上检测到HR达到0.61（中位OS延长64%，化疗组和T-DXd组：5.5个月vs 9.0个月）[7]。

从2017年11月至2019年5月，主要队列共纳入来自日本和韩国的188例患者，共187例患者接受治疗，T-DXd组和医生选择化疗组分别有125例和62例。两组患者基线特征均衡（图3）。患者中位既往治疗线数为2线；所有患者入组前均接受曲妥珠单抗；72%的患者既往接受过雷莫西尤单抗治疗，基线人口统计学及临床特征见图3。截止2019年11月08日，两组分别有22%和5%的患者继续接受治疗，中位治疗持续时间分别为4.6个月和2.8个月[7]。

图3.患者基线人口统计学及临床特征[7]

主要队列中，在HER2阳性晚期胃癌中T-DXd的临床疗效显著优于医生选择的化疗

该研究成果同步发表于2020年ASCO大会及《新英格兰医学杂志》（NEJM）。初步分析结果显示，T-DXd组和医生选择化疗组的ORR分别为51.3%vs 14.3%。两组的DCR分别为86%和62%，中位DoR分别为11.3个月和3.9个月（图4）。两组的中位PFS为5.6个月和3.5个月，6个月和12个月的PFS率分别为43%vs 21%、30%vs 0%。并且，T-DXd组的中位OS较医生选择化疗组显著延长，两组分别为12.5个月和8.4个月，6个月和12个月OS率分别为80%vs 66%、52%vs 29%。在119例接受T-DXd治疗的患者中，10例患者获得完全缓解（CR），而医生选择化疗组中没有患者获得CR。T-DXd组和医生选择化疗组分别有超过80%和约50%的患者肿瘤缩小[7]。在多数亚组分析中显示出相似获益。DESTINY-Gastric 01研究首次通过随机对照试验证实T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的卓越疗效。

图4.T-DXd的疗效结果[7]

基于此，2020年5月，美国食品药物管理局（FDA）授予T-DXd突破性疗法认定（BTD）。2020年9月，日本厚生劳动省（MHLW）批准T-DXd用于既往接受过化疗的HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者的治疗。2021年1月，FDA批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌（以下简称胃癌）成人患者的治疗。T-Dxd写进2022年CSCO胃癌指南，并且NCCN及ESMO胃癌指南推荐用于二线治疗。

探索性队列显示，T-DXd治疗HER2低表达患者也能取得生存获益

T-DXd不仅改善HER2阳性晚期胃癌患者的生存获益，在HER2低表达患者中也进行了探索。2020 ESMO年会报道了DESTINY-Gastric01研究中HER2低表达探索性队列的相关结果[8]。在此探索性队列中，IHC2+/ISH-队列中共19例患者，IHC1+队列中共21例患者。IHC2+/ISH-组ORR达36.8%，中位经确认的DoR达7.6个月，中位OS为7.8个月，中位PFS为4.4个月；IHC1+组ORR达19%，中位经确认的DoR为12.5个月，中位OS为8.5个月，中位PFS为2.8个月（图5）。安全性分析与既往研究相似，未观察到新的不良反应信息。该研究结果表明，在HER2低表达（IHC2+/ISH-、IHC1+）患者中继续使用T-DXd仍能取得较好的抗肿瘤作用，可实现持续获益。

图5.T-DXd用于HER2低表达，实现了长期获益[9]

ERBB2基因的不同变异类型，可成为T-DXd疗效预测的biomarker

在主要队列（HER2 IHC3+或IHC2+/ISH+）和探索队列（HER2 IHC2+/ISH-或IHC1+）中，分别对接受T-DXd治疗的患者进行组织和血液标本检测。组织标本结果显示，在主要队列中，IHC3+的患者ORR达58.2%，IHC2+/ISH+患者ORR为28.6%；ERBB2 mRNA高度扩增患者ORR高达81.2%，低频扩增人群为23.5%。在探索性队列中，IHC2+/ISH-的患者ORR为36.8%；ERBB2 mRNA高度扩增患者ORR为22.2%（图6）。表明组织标本中HER2过表达或mRNA高度扩增患者，T-DXd疗效更佳[9]。

图6.组织标本中疗效数据[10]

当组织不可及时，血液检测可能是一种替代选择。在DESTINY-Gastric01研究中，血液标本结果显示，在主要队列中，ERBB2拷贝数＞6的患者，T-DXd治疗后的ORR高达75.8%，ERBB2扩增、HER2 ECD（HER2 ECD可能是HER2状态的替代指标）＞14.4 ng/ml患者的ORR，均为60.6%。在探索性队列中，ERBB2扩增、HER2 ECD＞11.6ng/ml患者的ORR分别为40.0%和36.7%（图7）；与主要队列结论一致，提示ERBB2基因的不同变异类型可成为T-DXd疗效预测的biomarker[9]。

图7.血液标本中疗效数据[10]

既往是否使用过ICI，不影响T-DXd后续治疗获益

2022年CSCO胃癌诊疗指南将“曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+化疗”方案作为Ⅲ级推荐用于HER2阳性晚期胃癌的一线治疗[4]。这可能提示，在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗中，免疫疗法可能会占据一席之地，后续治疗中可能会面临越来越多的免疫经治患者。2022 ASCO GI公布了DESTINY-Gastric01研究的另一项探索性分析结果，既往是否接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗对T-DXd疗效的影响[10]。

研究结果显示，T-DXd组有44例（35.2%）患者接受过ICI治疗，而化疗组为17例（27.4%）。T-DXd组接受过ICI治疗的患者ORR为65.9%，中位OS为16.6个月；未接受ICI治疗的患者ORR为42.7%，中位OS为10.3个月。化疗组接受过ICI治疗的患者ORR为25.0%，中位OS为8.6个月；未接受ICI治疗的患者ORR为10.0%，中位OS为8.4个月（如表1）。在34例具有RNAseq数据的T-DXd治疗患者中，12例既往接受过ICI，通过寻找差异表达基因，确定了多个在既往接受过ICI治疗的肿瘤细胞中表达趋势较高的基因，包括免疫肿瘤学（IO）相关分子CXCL9和PD-1。此外，基因标记分析显示，在既往接受过ICI治疗的患者中，多种趋化因子基因表达同时呈较高趋势。该探索性分析表明，尽管IO相关标记变化需在大型队列研究中进行验证，但无论既往是否接受过ICI治疗，T-DXd的疗效获益均优于化疗组。因此，即使一线治疗格局发生变化，T-DXd仍然是HER2阳性晚期胃癌患者后线治疗的强力后盾。

表1.既往接受免疫治疗对比没有接受免疫治疗在两组的疗效

展望及总结

作为国际上首个胃癌治疗领域的ADC药物，T-DXd因其独特的作用机制和强效抗肿瘤效应从HER2阳性胃癌治疗中脱颖而出。T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的后线治疗地位在DESTINY-Gastric01研究中得到确证，于2022年被写入CSCO胃癌指南，也被NCCN及ESMO指南推荐用于HER2阳性晚期胃癌二线治疗。值得注意的是，在DESTINY-Gastric01探索性队列中，初步证实了T-DXd在HER2低表达胃癌患者中的一定潜力；并且，既往是否接受过ICI治疗也不会影响T-DXd的临床获益。

专家简介

邓艳红

教授、主任医师、博士生导师，博士后合作导师，

中山大学医学院肿瘤教研室主任

中山大学附属第六医院院长助理，肿瘤中心主任，临床研究中心（含GCP）主任

留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心。主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，OPTICAL研究获2022年ASCO口头报告，并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology等高水平学术期刊发表论文100余篇，其中第一作者或通信作者30余篇。主持多项国家重点研发计划（课题）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等。获得国家级高层次人才，广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。

主要学术任职：

中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员

中国老年医学会肿瘤分会副会长

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委

中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委

中国抗癌协会肿瘤支持与营养治疗专业委员会常委

中国临床肿瘤学会结直肠专家委员会常委

中国医师协会结直肠专业委员会青年委员会副主任委员

中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会副主委

广东省医学会肿瘤学分会副主任委员

广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委

广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员

参考文献：

[1]Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin.2021 May;71(3):209-249.

[2]Bartley AN,Washington MK,Colasacco C,et al.HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma:Guideline From the College of American Pathologists,American Society for Clinical Pathology,and the American Society of Clinical Oncology.J Clin Oncol.2017 Feb;35(4):446-464.

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[4]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.

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[6]Shitara K,Iwata H,Takahashi S,et al.Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)in patients with advanced HER2-positive gastric cancer:a dose-expansion,phase 1 study.Lancet Oncol.2019 Jun;20(6):827-836.

[7]Shitara K,Bang YJ,Iwasa S,et al;DESTINY-Gastric01 Investigators.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.N Engl J Med.2020 Jun 18;382(25):2419-2430.

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[9]Exploratory Biomarker Analysis of Trastuzumab Deruxtecan in DESTINY-Gastric01,A Randomized,Phase 2,Multicenter,Open-Label Study in Patients With HER2-positive or-low Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma.2021 ESMO WCGI.O-14.

[10]Exploratory analysis of the impact of prior immune checkpoint inhibitor(ICI)on trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)clinical outcomes and biomarkers(BM)in DESTINY-Gastric01(DG-01),a randomized,phase 2,multicenter,open-label study in patients(pts)with HER2+advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma.2022 ASCO Abstract.322.

来源：医学界

校对：臧恒佳

责编：郑华菊

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