免疫治疗耐药后怎么办？两药组合，逆转耐药

针对肺癌中最常见的驱动基因突变EGFR和ALK，目前已有多款疗效不错的靶向药物用于治疗，很多患者从中获益。然而，不存在驱动基因突变的肺癌患者往往没有靶向治疗的机会。这部分患者可以采取的治疗措施是靶向PD-1的免疫检查点抑制剂。根据患者肿瘤组织的PD-L1表达情况，来选择是单独使用PD-1抑制剂治疗，还是PD-1抑制剂联合化疗。

但是即便使用PD-1抑制剂，耐药的出现依旧无法避免。为此研究者探索了多种治疗措施，其中包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。抗血管生成靶向药物能起到对免疫治疗的助攻作用。

尼达尼布是一种口服的抗血管生成靶向药物，具有VEGFR1、2、3等多个靶点。欧盟等批准尼达尼布联合多西他赛用于非小细胞肺腺癌的二线治疗，用于在一线经过化疗后病情进展的肺癌患者。

得益于医学的发展，目前晚期肺癌一线治疗已不仅仅是单独化疗了，而是PD-1抑制剂联合化疗，因此研究者开始分析化疗联合免疫治疗进展之后，使用尼达尼布联合多西他赛能让患者受益吗？

癌度带大家一起来看下文中的治疗案例。

病例一

免疫治疗耐药后，二线使用尼达尼布长达32个月

一名57岁的白人女性病人，病情确诊时为IV期肺腺癌，经检测没有发现驱动基因突，PD-L1表达小于1%。磁共振没有发现脑转移，患者有吸烟史且存在慢性咳嗽。有高血压和二型糖尿病。

患者一线治疗使用了帕博利珠单抗联合卡铂、培美曲塞。后期使用培美曲塞联合帕博利珠单抗进行维持治疗。治疗期间肿瘤病灶缩小并达到了部分缓解，持续15个月。一线治疗8个月之后，患者停药4个月后出现了病情进展。

二线治疗患者选择尼达尼布联合多西他赛，但4个月后因疲劳、贫血、白细胞减少而停止了多西他赛，仅仅使用尼达尼布维持治疗。截止目前患者使用尼达尼布治疗已长达32个月。

病例二

病情多次进展，尼达尼布联合化疗实现了再挑战

一名49岁的白人女性确诊为四期肺腺癌，基因检测确定为KRAS基因突变，PD-L1表达为阴性。患者有吸烟史，每年大约吸烟10包。患者一线治疗用药包含4个周期的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、卡铂和紫杉醇，然后使用4个周期的阿替利珠单抗进行了维持治疗。治疗期间出现的不良反应包含3级脱发和恶心（止吐药物获得了控制）。

一线治疗产生了效果，肿瘤病灶缩小达到了部分缓解，但是维持了6个月之后出现了病情进展。随后接受了放射治疗，产生了联合的协同效应，将部分缓解的状态又维持了16个月。

病情复发之后，二线使用了顺铂联合培美曲塞，再使用培美曲塞单药进行维持治疗达到了部分缓解，持续时间5个月。

当肿瘤再次进展时，患者选择了尼达尼布联合多西他赛治疗。每天两次口服尼达尼布，每次100毫克；多西他赛的剂量为每平方体表面积75毫克。联合治疗5个疗程之后，由于不良反应而停用了多西他赛。组合用药使患者的病灶显著缩小，达到了部分缓解（PR）且持续了8个月的时间。

病情又一次进展，患者开始使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗进行治疗，每四周注射一次480毫克的纳武利尤单抗，达到了病情稳定。4个月之后病情复发，患者再次使用化疗药物培美曲塞进行第五线治疗。截止目前患者的病情仍然处于稳定阶段，自确诊后到现在已有56个月的时间。

启示

目前我们的临床治疗中，如果肺癌患者不存在驱动基因突变，在化疗联合免疫治疗耐药之后，一般会推荐使用抗血管生成靶向药物单药治疗，或者是抗血管生成靶向药物联合免疫治疗。然而这些治疗措施目前缺乏比较准确的研究数据来证实，单独使用抗血管生成靶向药物，患者整体的受益是很有限的。

因此建议患者在用药前尽量与医生沟通，根据自身情况，选择将抗血管生成靶向药物与化疗药物联合，这样说不定可以逆转PD-1抑制剂的耐药，获得再次进行免疫治疗的机会。

免疫治疗的拖尾效应不可小觑，癌度希望越来越多的患者能从免疫治疗中获益，达到长期生存的目的。