深受投资人关注的前沿科学！这九家新锐你都知道吗？

▎药明康德内容团队编辑

日前，《自然》旗下的Nature Biotechnology发布了年度初创公司系列。这一系列聚焦源于学术研究机构，独立出来着重进行研发的初创公司。自8月5日以来，每周介绍1~2家初创公司，目前已经介绍了9家新锐公司。Nature Biotechnology的编辑在文中指出，虽然这一巡礼不能面面俱到，但是这些公司代表着在研究机构孕育，并深受投资人青睐的转化科学。下面我们来看一看这些新锐有哪些独特之处。

Orna Therapeutics：利用环形RNA提供在人类细胞中生产蛋白的新方式

Orna Therapeutics由麻省理工学院（MIT）学者Alex Wesselhoeft博士，Daniel Anderson博士和经济学家Raffaella Squilloni先生联合创建。该公司的目标是利用其环形RNA技术平台，在细胞中持久表达具有治疗功能的蛋白。

环形RNA是一种在哺乳动物细胞中天然存在的RNA。它们通过RNA前体的不同剪接方式而生成。Wesselhoeft博士的研究发现，在环形RNA中加入病毒RNA中负责启动蛋白合成的IRES序列，可以让环形RNA与核糖体结合，启动蛋白合成。

与线形mRNA相比，环形RNA的结构让它们能够避免被先天免疫系统和核酸外切酶识别，不但显著降低了免疫原性，而且具有更高的稳定性。而且，环形RNA折叠产生的构象更为小巧，使用同样的脂质纳米颗粒（LNP）可以装载更多的环形RNA，提高RNA疗法的递送效率。

▲Orna公司的环形RNA合成方式（图片来源：Orna公司官网）

Abalos Therapeutics：利用沙粒病毒攻克癌症

利用病毒感染并杀死癌细胞是抗癌疗法的重要研究方向之一，不过这一领域的发展并不顺利，目前，只有一款溶瘤病毒获得美国FDA的批准。随着溶瘤病毒研究的进一步深入，科学家们发现，只消灭肿瘤细胞是不够的，激发机体强有力的免疫反应可能是溶瘤病毒产生疗效的关键。Abalos Therapeutics便是聚焦于如何使用沙粒病毒激发强力抗癌免疫反应的一家初创公司。

该公司使用的沙粒病毒（arenaviruses）与腺病毒或疱疹病毒等常见的溶瘤病毒不同，它们本身并不造成癌细胞的裂解。不过，它具有多种特征可以激发机体对肿瘤细胞的强有力免疫反应。

沙粒病毒是一种单链RNA病毒，它能够具有特异性地在肿瘤细胞和抗原呈递细胞中复制，这些高度复制的病毒会激发机体识别外来病毒的免疫反应，在小鼠模型中，它们能够激发最强力的免疫反应。虽然这些病毒在细胞中高度复制，但是却不会摧毁宿主细胞，让它们可以在宿主细胞中长期存在，从而持久地激发特异性免疫反应。

图片来源：Abalos Therapeutics官网

由于单链RNA病毒突变频率较高，Abalos公司的科学家们已经通过筛选实验，发现了上百种病毒的基因突变，让它们可以更高效、更具特异性地感染肿瘤细胞；减少在健康组织中的增殖；以及激发特定细胞因子免疫反应。

该公司在去年完成4300万欧元的A轮扩展融资，预计将在2023年开始安全性研究。

Delix Therapeutics：开发新一代基于致幻剂的中枢神经系统疾病疗法

致幻剂（psychedelics）在促进大脑神经回路可塑性方面的作用近年来受到广泛关注。杨森（Janssen）公司的获批疗法Spravato（esketamine）就是一款基于致幻剂的抑郁症创新疗法。然而，致幻剂让人产生幻觉的副作用，意味着医疗团队需要对患者进行密切指导和监测。因此，药物开发人员希望找到新的药物分子，既能促进大脑重塑又不引起幻觉。这正是Delix公司的研究方向。

该公司的科学创始人，斯坦福大学David E. Olson教授的研究团队发现了一系列小分子化合物，这些被研究人员称为“psychoplastogens”的化合物在选择性调节与神经心理疾病相关的大脑回路的同时，在动物实验中并没有产生与致幻相关的反应。基于这些研究，Delix在2019年成立，目前已经融资超过1亿美元。该公司首席执行官Mark Rus先生表示，预计在今年年末到明年年初，该公司的主打在研疗法将进入临床开发阶段。

Ensoma和Interius BioTherapeutics：在体内进行基因和细胞工程改造

细胞和基因疗法领域近年来发展迅速，已经有十多款疗法获得监管机构的批准。不过，大多数疗法需要从患者体内获取细胞，在体外进行改造，然后再输注回患者体内。这种复杂的制造流程不但耗时耗力，而且可能延误患者接受治疗的时机。

Ensoma和Interius BioTherapeutics致力于开发能够在患者体内进行细胞和基因工程改造的工具，从而扩展细胞和基因疗法的应用范围。

Ensoma公司的目标是设计全新的基因疗法载体，它能够装载长达35 kb的DNA，显著高于目前AAV载体的容量，而且不包含任何病毒基因，最小化人体的免疫反应。这一技术平台可以通过一次性治疗，精准修改造血干细胞或免疫细胞，治疗多种单基因疾病。

在今年的美国基因和细胞疗法协会年会上，该公司的研究人员显示在动物模型中，使用其独有的载体，可以通过一次注射，对携带镰刀型细胞贫血症基因突变的动物进行碱基编辑，编辑频率达到60%，可以将50%的镰刀型血红蛋白转换为正常的血红蛋白。

该公司在2021年与武田达成超过10亿美元的研发合作，探索非病毒载体递送基因疗法的技术。

Interius BioTherapeutics公司的最初目标是在体内直接生成CAR-T细胞疗法。该公司设计的慢病毒载体通过对病毒衣壳的基因工程改造，赋予了它们只转染T细胞的能力。目前，该公司设计的病毒载体在体外实验中能够以超过99.9%的特异性转染靶标细胞。

Chroma Medicine和Tune Therapeutics：利用CRISPR系统进行表观遗传学编辑

自上世纪90年代，科学家们就在试图通过调节表观基因组（epigenome）来治疗癌症等疾病。这些研究带来了靶向表观遗传学因子的抗癌疗法，比如Epizyme公司开发的Tazverik（tazemetostat）。随着对表观遗传学的进一步深入研究，科学家们发现了能够精准添加或消除表观遗传学修饰的酶，这意味着对通过表观基因组进行精准编辑，调控基因表达成为可能。在2021年，Tune Therapeutics和

Chroma Medicine

公司总计融资1.65亿美元，它们都致力于开发在不对细胞的DNA进行切割的情况下，激活或抑制特定基因表达的工具。

这两家公司都使用没有核酸酶活性的Cas9蛋白（dCas9）作为与特定DNA位点结合的载体，在这一载体上添加不同类型的效应酶，它们可以激活或者抑制基因表达，或者在基因组上添加或消除表观遗传学标志物（比如甲基和乙酰基团）。

“与其他基因组医学方法相比，表观遗传编辑提供了作用机制上的优势。”Chroma首席执行官Vic Myer博士评论道，“首先，通过模拟细胞现有的调节基因表达机制，它能够在不激活难以预测的DNA修复通路的情况下，完全控制靶标的开关或表达。其次，表观遗传编辑有潜力针对其他疗法难以靶向的基因组靶标进行修饰，为患有严重疾病的患者提供了希望。”

Alchemab Therapeutics：探索保护性自身免疫的奥秘

自身抗体（autoantibodies）的出现通常拉响了免疫系统攻击自身健康组织的警报。不过Alchemab Therapeutics公司认为，在有些情况下，这些自身抗体能起到抗击疾病的作用。该公司的联合创始人兼首席科学官Jane Osbourn博士表示：“我们的假说是，在有些情况下，有些人携带的具有保护能力的自身抗体让他们更不容易患上特定疾病。”

该公司的策略是聚焦于那些表现出“疾病韧性”（disease resilience）的个体。这些人虽然有很高的风险患上某些疾病但是却仍然保持健康。通过分析这些健康个体和其它患病个体的B细胞特征，Alchemab旨在发现保护这些个体的独特抗体。

该公司已经开发了名为AntiBERTa的机器学习平台，从B细胞库数据中发现具有意义的特征。通过比较不同具有“疾病韧性”个体的B细胞库数据，这一平台可以发现他们共享的特点，从而发现可能用于治疗或者预防疾病的靶点。

目前，该公司已经发现用于治疗癌症和神经退行性疾病的潜在靶点。Osbourn博士表示该公司的首个癌症在研疗法可能在2023年开始支持IND申请的研究。

Adrestia Therapeutics：发现保护健康的基因突变

过去几十年来，针对基因突变的研究主要的目标是发现为什么特定基因突变会影响正常生理过程，导致疾病的产生。而源于英国剑桥大学的Adrestia Therapeutics另辟蹊径。这家公司并没有寻找导致疾病的基因突变，而且在基因组中寻找那些让人们维持健康的基因突变，这些基因突变让人们即使携带着致病基因突变，却仍然能够保持健康。科学家们将它们称为“合成救援”（synthetic rescue）突变。

基因的功能并不是独立的，而是形成复杂的互动网络。它们之间的相互作用产生了“合成致死”效用，意味着两个基因突变同时存在时会导致细胞的死亡，而其中任何一个突变单独存在却对细胞生存没有影响。这一理念带来了多种抗癌疗法。

合成救援与合成致死相反，第二个基因突变会消除第一个基因突变的不良影响。Adrestia公司联合创始人，剑桥大学的癌症生物学家Steve Jackson博士的团队已经发现了这种相互作用的案例。他的团队发现，在USP48基因上的突变能够缓解导致范可尼贫血的基因突变的不良影响。

Adrestia公司的目标是通过高通量筛选，发现这些具有有益作用的基因突变，然后根据这些基因突变来进行药物开发。GSK参与了该公司的A轮融资并且将与Adrestia合作进行多个药物开发项目。

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