病例报告：年轻的晚期肺癌患者，如何用药应对罕见驱动基因突变？

肺癌患者携带罕见的EGFR罕见突变，临床数据有限，该如何用药呢？

EGFR基因融合突变发病率低，临床数据少

靶向治疗彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的传统治疗模式，尤其是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研究进展最为显著。目前的研究中，EGFR基因突变主要体现在18/19/20/21号外显子上，而其他类型的突变频率较低，如G719X、E709X、A763_Y764insFQEA等被称为“罕见突变”，仅占EGFR突变的10%。

EGFR融合突变更是非小细胞肺癌的罕见突变事件，EGFR-RAD51融合突变为其中一种。由于发病率低，EGFR-TKIs治疗该突变的临床数据更少。到目前为止，只有12例携带EGFR融合突变的患者接受EGFR-TKI治疗的病例报告被发表（数据如表1）。

所有患者接受第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗,其中EGFR-RAD51占多数（N=7），其次是KIFB5-EGFR（N=2）、EGFR-PURB（N=1）、EGFR-SEPTIN14（N=1）和EGFR-IGR（N=1）。在治疗上，6名患者口服厄洛替尼，3名患者口服阿法替尼，2名患者口服伊可替尼，1名患者口服吉非替尼加西妥昔单抗。除一名病情稳定的患者外，所有患者均获得了部分缓解。除一名患者外，所有患者的临床获益持续到发表截止日期，治疗持续时间为2至36个月。

EGFR-RAD51融合突变患者的诊疗过程

一名EGFR-RAD51融合突变的广泛转移的非小细胞肺癌患者，在应用奥希替尼后全身和颅内病灶几乎获得了完全缓解，且从治疗开始已持续受益9个月，目前治疗仍在进行中。

病史：

患者是一名从不吸烟的30岁男性，有肥胖、高血压和口服安非他酮治疗重度抑郁症的病史。患者因“出现腰痛和右颈部淋巴结肿大2个月”就诊。

检查：

全身PET-CT的检查显示：骨骼的多个病灶中有FDG摄取，其中一些病灶含有软组织成分；腮腺、颈部、纵隔和腋窝淋巴结高达3厘米，大量双侧肺结节，最大直径为0.6厘米，可疑继发性病变，无明确的原发肿瘤（图1A）。

此外，患者有轻度头痛，无其他方面的神经体育bd。头部MRI检查发现多处实质性脑损伤（至少40处）。（图2A）。

病理：

淋巴结活检免疫组织化学检测：TTF-1（+）和Napsin A（+），提示为肺原发腺癌。

治疗：

患者应用培美曲塞（500 mg/m2）和卡铂（AUC 5）治疗，并对腰椎进行姑息性放疗，同时进行驱动检测。在第二周期治疗中，在没有发现基因突变和PD-L1染色阴性的情况下，加入了免疫治疗。经过两周期的治疗，肿瘤的体积略减小，依据RECIST标准，评定了病情稳定（如图1B），且中枢神经系统（CNS）无改善（颅内病情稳定，图2B）。

因此，治疗方案改为奥希替尼靶向治疗（80 mg/天）。

令人惊喜的是，在治疗两个月后，患者背部疼痛明显改善，颅内病灶也明显改善（图2C）。

药物的相关不良反应包括甲沟炎和痤疮样面部皮疹，这些不良反应可能与之前的免疫治疗有关。未发现肺炎或肝炎的不良反应。

经9个月的随访，患者的临床状况显著改善，至今仍在接受治疗。

基因检测：别忽视了驱动基因上的罕见突变

在此案例中，患者最初接受以铂为基础的化疗，虽然产生了初步的反应，但全身及颅内病灶未得到显著改善。后期应用了对颅内病灶更敏感的奥希替尼靶向治疗，实现了显著的获益。不仅展现了奥希替尼对EGFR-RAD51融合基因的活性，更是让这位患者避免了全脑放射治疗，优化了治疗模式。

该病例说明了基因检测灵敏度的重要。在常见突变为阴性的情况下，一些不太常见的罕见基因常常被忽略，而这些罕见突变可能就是治疗的“金钥匙”。尤其是对年轻无吸烟史的患者，驱动基因阳性率更是高达80%以上。

总而言之，除了常见突变，非小细胞肺癌仍存在许多罕见突变。因此我们需要更全面的探究肿瘤分析检测，为肺癌患者提供更为合理、有效的治疗。