乙肝治疗的困境与破局｜未来科学大奖得主李文辉研究成果解读

2022未来科学大奖，北京生命科学研究所资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院教授李文辉获生命科学奖。“奖励他发现了乙型和丁型肝炎病毒感染人的受体为钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP），有助于开发更有效的治疗乙型和丁型肝炎的药物。”颁奖词这样写道。

李文辉获奖成果的研究价值何在？乙肝治疗的现状和困境是怎样？为什么学界数十年没有突破的项目在他手中成功发现？以下为腾讯新闻《一起来唠科》特约主持人仇子龙与嘉宾侯金林、郭巨涛的解读实录。

专家信息：

• 1仇子龙 中科院脑智卓越中心高级研究员
• 2郭巨涛 美国巴鲁克·布隆伯格研究所教授
• 3侯金林 中华医学会感染病学分会主任委员 南方医科大学南方医院感染内科主任

一、获奖成果解读：乙肝病毒与NTCP受体的前生今世

仇子龙：首先，请侯教授来简要介绍一下您的研究领域。

侯金林：我的单位是广州南方医科大学南方医院肝病中心，专业是内科学里的感染病学，其中的肝脏疾病包括感染性疾病。日常除了门诊、管病房之外，也在从事一些肝病和感染性疾病相关的科研工作，以及药物的临床试验等研究。

仇子龙：请郭教授也简要介绍一下您的研究领域。

郭巨涛：我就任于Baruch S. Blumberg 研究所，它是乙型肝炎基金会创立的非营利性研究所，主要聚焦于病毒性肝炎，特别是乙型肝炎。从1985年在中国医学科学院开始研究生生涯到今天，我一直从事肝病相关的研究工作，主要从事乙型肝炎病毒方面的研究，中间也做过一些丙型肝炎病毒相关的工作。我重点关注并尝试理解病毒复制的机制，以及病毒和宿主细胞、病毒和人体之间的相互作用。并以此为基础开发新型的抗病毒药物。

仇子龙：我们知道今年未来科学大奖物质科学奖获奖成果中所涉及到的NTCP，是非常重要的乙肝病毒受体，那想先请两位分享一下这次未来科学大奖生命科学奖授予这一领域，它的科学意义究竟有哪些？从基础研究的前沿角度来看，这次大奖的意义在哪里？

侯金林：乙肝病毒NTCP受体的发现应该说是最近30年来，在乙型肝炎研究领域最重要的、里程碑式的发现。它对乙肝病毒的分子生物学、病毒学，甚至相关的免疫学方面都增添了重要的新知识。另外就是对乙肝临床，特别是转化医学方面，它也推动进一步开发新的药物，我觉得这是它的价值所在。

郭巨涛：这项工作，无疑是最近20年左右中，一个重要的发现。而且它也解决了一个困惑大家20多年的难题。对于这项工作的意义，第一条我自己感触最深的，就是NTCP受体的发现非常深刻地改变了研究乙肝病毒的方式。

这项工作，首先对基础研究产生了很重要的推动作用。另一方面，它对于药物研发创建了一个非常有用的细胞模型。以此为基础，也带动了新药研发中动物模型方面的工作。所以从长远来看，它从根本上改变了人们研究乙肝病毒的技术手段。

仇子龙：2009年，我刚准备回国的前夕，在NIBS面试的时候见到了李文辉教授，他在2006年其实已经有点发现了端倪。2012年，正式论文发表。所以从回国头几年我们就一直耳闻，当时的NIBS所长王晓东院士说NIBS不仅发表了一系列的顶级论文，我们还有一个大发现，是乙肝受体！我们觉得非常神秘，因为我自己不是研究这个领域的，我知道这个发现很重要。但是，对于究竟为什么这么重要，其实我心里也有一些困惑：比乙肝受体跟其他的肝炎受体有什么不一样，研究难点是什么等等。

仇子龙：说到受体发现，就不得不谈一些对于乙肝病毒的印象。我们可能都听说过乙肝，因为中国是一个乙肝大国。到现在，新生儿还要定期去接种乙肝疫苗。每个人都要注射，还要注射几次。

所以乙肝相关的突破肯定是非常重要的。我们知道乙型肝炎只是肝炎的一种。首先，我想请郭教授帮我们分享一下从学术上解释，乙肝的生物学特征和致病特点，它跟其他的肝炎有什么不一样？比如说，我现在是在上海，我们知道上海1988年有一次甲肝的大流行。当然好像很容易就控制住，我当时在小学，对这个事情印象深刻。所以甲型肝炎、乙型肝炎和以及其他的丙型肝炎、丁型等等，它们在病毒本身有什么特点？有没有生物学的特性？

郭巨涛：现在确切说有五种可以引发肝炎的病毒。分别叫做甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎。英文直接是HAV、HBV到HEV。这五种病毒，实际上在病毒学上的差别相当大。它们分别属于五种不同的病毒科。它们的基因结构以及复制特点，是完全不相同的。

首先来讲，我们今天讨论未来科学大奖主要涉及的两个病毒，分别是乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒。乙肝病毒的基因组只有3200个碱基，是已知的、可以导致人类疾病的最小病毒之一。乙肝病毒是双链DNA病毒。但是，它的复制机制却是像艾滋病毒一样，是类似逆转录病毒复制的一个过程。在进化上，乙型肝炎病毒实际上是一个相当古老的人类病原体。从旧石器时代的人类牙齿中就已经可以检测到乙肝病毒的基因组。

郭巨涛：到目前为止，根据基因序列的差异，乙肝病毒可以分为大概十个以上的基因型，这些基因型在全世界的分布，基本上和根据人类基因组推断的人类迁徙过程是相一致的。所以说，乙肝病毒是一个相当古老的病毒。在自然情况下，它主要通过母婴传播进行扩散。实际上，这个病毒感染后病情不是非常严重，但是会造成广泛感染，所以说它是一个沉默的杀手。

除了一些少数的急性肝炎情况，绝大多数乙肝感染者都是要在几十年之后才逐渐地发展成慢性肝炎、肝硬化，乃至肝癌。回到乙肝本身，它确实现在是一个困扰着我们，非常严重的世界性疾病。

丁型肝炎病毒也是一个非常独特的病原体。它的基因组为环状单链RNA，全长只有1700多个碱基。丁型肝炎病毒实际上是乙型肝炎病毒的一个伴随病毒，本身不能独立感染人类。它必须感染已经感染了乙型肝炎病毒的人。丁肝病毒在感染后，扩增并离开细胞的过程必须要用到乙型肝炎病毒表面的包膜蛋白，这个蛋白把丁肝病毒包裹起来释放出去，它才可以感染其他的细胞甚至其他人。所以，你就不难理解，李文辉教授发现的NTCP同时可以作为乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的受体，因为它们具有相同的、由乙型肝炎病毒基因编码的包膜蛋白。

仇子龙：我也第一次知道，说是甲乙丙丁戊，但其实生物学上完全不是一家的，只是碰巧它们都感染肝脏。

我想请问侯教授，在您的临床经验来说，对我国目前的患者，乙肝的诊疗是一个什么状况？有哪些比较有效的治疗方法？

侯金林：刚才郭教授讲了，肝炎病毒是有五兄弟，甲乙丙丁戊。那么它们五种病毒，不但病毒分类学上不一样，它们的传播途径也不一样。甲肝戊肝是消化道传播的，是非常明确的、吃出来的传染病。而乙肝和丙肝丁肝，它们有着相似的传播途径。丙肝在我们国家大概有500到700万人。丁肝在我们国家是很少的，流行病学的最新数据显示，大概低于乙肝阳性病人的千分之一。最新的数据显示，乙肝在中国差不多有8600万。

乙肝病毒感染以后，它可以导致肝炎、肝硬化，还有包括肝癌在内的终末期肝病等一系列严重的肝脏疾病后果。在我们国家，差不多每年有四十万的新发肝癌病人，其中80%以上与乙肝相关。另外，中国估计有六百万左右的肝硬化病人，这中间也是主要是由乙肝病毒感染引起的肝硬化。其他原因的病人比较少。过去大家印象当中，临床上这些病人，有肝炎、有乙肝，还有各种各样的体育bd，实际上肝脏是个沉默的器官。肝炎病毒特别是乙肝病毒，实际上是一个隐性的杀手。这样的话，绝大多数病人可能并没有什么体育bd，也没有食欲不好，也没有不舒服，所以必须通过筛查，然后才能发现到底有没有乙肝病毒的感染。要去抽血检查，检查病毒的复制水平、检查它的表面抗原水平、检查肝功能的情况；还有要筛查肝脏有没有硬化、有没有门静脉高压，比方做肝脏弹性扫描，尤其重点要看评估肝癌的风险。

现在我们国家，一个迫切需要解决的问题是诊断率不高。现在乙肝确诊的病人，只有不到总感染人数的20%。接受治疗的病人大概只有12%左右。绝大多数病人不知道自己可以接受治疗，比如说在上海，像我们医院，来看病的肝癌病人80%都是晚期肝肿瘤。如果他们适时落实筛查早期诊断的话，可以把早期的诊断率提高到70%左右。另外在治疗方面，乙肝现在虽然没有像丙肝那样，短短的三个月可以彻底清除病毒、治愈。但是现在，临床上有药物可以把病毒医治得不进行复制。从而减少肝脏疾病的进展，减少肝硬化的发生，甚至逆转肝硬化，降低肝癌几率。这样的话就使得严重的病人、得肝癌的病人减少了，这是现在治疗的策略。

仇子龙：确实各种肝炎加起来上千万的病人，在中国哪个病都是大病。丙肝虽然已经有很好的药物，但是病人数量依然庞大，所以可见，乙肝药物的研发和早期诊治对国民的健康都是非常重要的。

继续这项发现的核心问题。我们已经知道乙肝病毒影响这么多人的健康，那么乙肝病毒受体的发现究竟是一个什么样的过程?请郭教授帮我们简单地做一个小回顾。对于乙肝病毒受体的研究之前有哪些？在文辉教授发现了受体结构之前和之后，对于这个领域的研究意义有哪些改变？还有，他在做这个研究的时候究竟用到哪些和别人不一样的方法，为什么他能找到这个乙肝病毒的受体是NTCP？

郭巨涛：回答这个问题之前，我想简要地介绍一下，什么是受体，病毒为什么需要一个受体？对病毒来说，它的结构就是蛋白包裹了基因组。有一些病毒在蛋白外壳的外边，还有一层包膜。很显然，这样一个DNA或RNA与蛋白质脂质组成的复合体，是不能像细菌或者其他细胞一样独立复制、完全自由扩增。想要复制自己，它必须进入到细胞里面去。

所以，乙肝病毒需要结合在细胞表面去启动生命过程，让它能进入细胞，将自己的基因组释放到细胞中，甚至转运到细胞核里，开始复制，产生这个病毒的蛋白，帮助它将自己的DNA重新包装成新的病毒，并释放至细胞外。这个过程，和一般的细胞生物的复制过程差异巨大。细胞表面的受体就是病毒进入细胞的门户。

受体分子一般是在细胞表面。它的功能有两方面：第一，它能够捕获细胞外的病毒，也就是说病毒可以结合在受体分子上面。第二，受体分子具有特异性，且引发后续功能。并不是所有细胞表面分子都可以结合病毒、成为受体。受体在结合病毒之后，会引起自身结构功能改变，启动内吞过程，细胞膜先将病毒粒子包裹，再经膜内陷形成吞噬泡，将病毒的整个基因组释放到细胞质中，进一步转运到细胞核里。有一些病毒不需要内吞过程，它是在结合受体之后，受体结构改变，直接在细胞表面启动膜融合，然后把病毒的基因组转运到细胞质里面。

可以看出，受体是帮助病毒进入细胞的关键分子。没有受体的时候，病毒无法进入细胞，也不可能去扩增繁殖，从而引发疾病。一般来说，一个病毒特别是具有重大医学意义的病毒发现之后，短则几个月，长则几年，它的受体也就被发现了。然而从乙型肝炎病毒的发现到真正报道乙型肝炎病毒受体的发现，中间经历了长达47年。

很显然，不是乙肝病毒不重要，而是发现它的历程非常漫长而艰苦。乙型肝炎病毒是在1965年被发现，但是直到1980年左右，人们才获得了乙肝病毒完整的基因组序列，这之后，乙型肝炎病毒的科研进展大大加速。1985年左右，因为研究手段的进步，大家就开始探索乙肝病毒的受体。大概有十多个可能的分子，曾经用各种方法，被猜测为乙型肝炎病毒的受体。但是最终都被否决了。所以，90年代后期至2000年初期的这段时间，在这个领域里边，发现其他所有病毒受体的技术手段在探索乙型肝染病毒的受体中都无果而归的。

仇子龙：请侯教授帮我们分享一下，对于临床的诊疗方面，刚才您提到我们是一个乙肝大国，早期诊疗很重要。那想问问您，对于乙肝来说，我们现在每个人都要打乙肝疫苗是吧？乙肝疫苗对于现在乙肝的预防能达到多大程度？现在的早期诊疗，有哪些手段？NTCP这个乙肝病毒受体的发现，能够对新药研发有哪些推动作用？是不是已经有一些实验性的临床实验正在进行？

侯金林：针对乙肝，我们国家现在使用乙肝疫苗进行预防，因为乙肝主要是母婴传播来的。乙肝疫苗的使用，使得我们国家最近20多年，差不多减少了四千万的慢性乙肝病毒新发感染人群。这是非常巨大的成就。对于母婴传播，我们国家每年差不多有六十万左右乙肝阳性的孕妇生小孩。按照国家一个叫做艾滋病、梅毒、乙肝的计划，所有每年生小孩的妈妈都会检测乙肝、艾滋病和梅毒。我们会对乙肝阳性产妇的新生儿接种乙肝疫苗的同时接种免疫球蛋白。另外，病毒载量特别高的孕妇在她妊娠的最后一个阶段，会口服抗病毒药物进行干预。这样的话，乙肝母婴传播的概率下降到非常低的水平，最新的数字是千分之三以下。这些举措，使得乙肝的新发感染增量很少了。但是中国存量很巨大，在临床上依然是一个非常重要的任务。最重要的挑战是，怎么把这些病人找出来，给予干预和治疗，用好现有的药物，以及研发新的药物。

现有的药物主要包括两大类：一类是口服的抗病毒药物，叫做核苷类或者是核苷类药物，包括现在治疗的一线药物比如恩替卡韦，拉米夫，替比夫定，阿德福韦酯，替诺福韦酯等。这些药物，有的是原研药物，有的是国产。第二类药物就是干扰素，包括普通的干扰素，还有长效的干扰素。口服的核苷类药物和注射用的干扰素类药物，各有优缺点。口服药物抗病作用强，一天一片，一年365天，像个保镖似的，把病毒看住了，叫它不要复制。减少病毒复制，就可以减少肝脏疾病的进展、减少肝硬化的发生，甚至逆转早期肝硬化，减少肝肿瘤。但是缺点是吃的时间很长，疗程不固定，有的病人吃了五年十年，还要再吃药，而且不能随便把药停下来。注射的药物，疗程相对固定，但是抗病毒的效果没有口服药好。

这些药物一定的程度上帮助病人减缓病程，但总体的疗效我们依然不满意，还有副作用。比如类似流感的体育bd、发烧、病人打针不舒服，或是掉头发等等。基于此，新药的研发成为一个非常重要的方向。那么李文辉教授发现NTCP也就是乙肝病毒的受体以后，大家很自然就想到新药研发方面。

NTCP怎么组织病毒通过受体进入到细胞，这可以作为新药研发的重要靶点。到现在，国际国内都有针对这个靶点研发的药物。国际上主要是针对丁肝研究，也有乙肝方面。李教授现在正在做的一个药物，还没有起好名字，暂时叫做H003。我们南方医院正在负责做它的二期临床。这个药物在一期临床中已经初步显示一定的效果，那么二期临床就会增加病人数量。比方说现在主要针对病毒已经控制的人群，然后再使用NTCP的阻断剂，从而希望增加该药物抗病毒的治疗效果，减少停药的复发。现在病人已经入选完了，后续我们正在进一步看它的治疗效果和安全性。我们希望很快可以转到它的应用。基于NTCP这个受体的靶点有一系列的研究方案，将来也会作为非常重要的治疗策略。

将来肯定会有更多的研究结果会造福我们的病人。当然在新药研究这一块，也还有其他的药物。刚才讨论的时候讲到现有的药物，比方说口服的核苷类药物不能彻底清除病毒，特别是不能清除乙肝病毒的cccDNA，因为病毒的基因有可能整合到肝细胞的基因组中，成为人体的一部分，一旦停药又会复发。现在另外研发的新药，还有一个思路是反义寡核苷酸（ASO）。

最近在今年的6月份，欧洲肝病年会上公布了一些非常重要的阶段性研究结果，比方说葛兰素史克公司（GSK）的 beprovirsen（GSK836），就是一种新型ASOs。使用这个药物治疗，在还没有停药的时候，病人的表面抗原转阴，达到功能治愈的病人的比例有28-29%。后续需要观察停药以后的结果怎么样。以及看它跟其他的药物的联合治疗的效果，在做进一步优化。除此之外，强生的乙肝新药也公布了二期临床的结果。

侯金林：我们南方医院也是参与临床研究的单位之一，显示出了快速降低表面抗原的作用。所以未来的联合治疗当中，针对NTCP的这个靶点的药物，怎样去跟现有的口服药物、核苷类药物、长效干扰素、新的药物等等进行对比，规划不同的方案、看它的疗效怎么样，最主要的目的是希望在治疗一年左右的时间里，把功能性治愈病人的比例提高到30%以上。这是现有新药研发的目标。

仇子龙：谢谢侯教授，帮我们很完整地分析了目前乙肝临床治疗进展，包括成熟药物和实验性药物，以及研发中的新药。

我们现在很多科研发现都有待落实到临床中，像文辉在NIBS也拥有得天独厚的科研环境，不光是科研支持，还有就是一旦有产业化的苗头，是不是能够马上转化，变成一个有资金去支持做临床前的研究，再推向临床研究，一步一步的支持。目前有多个产品已经在这样的流程中了。所以，我想听听两位的感想，比如说在美国，如果大学里面有一个针对某个疾病相关的研究可能具有转化前景，那么后续的途径是怎么样？会有通过天使基金，或者是专利转让类似一些途径吗？

郭巨涛：在美国的话，我觉得就说是，类似于一个重大的药物靶点发现。一般来讲，有两种方式：一种就是，发现者自己马上就可以开始相关早期药物的研发。第二种是，实际上工业界嗅觉也非常灵敏，因为这些基础研究是不能申请专利的。所以，谁都可以用你这个发现去研发新药。我觉得在美国，实际上活跃着一些非常好的且非常小的药物研发公司。它们基本上盯着一个项目来做。有新发现之后，小药物公司寄希望于能够被中型的制药公司买走，然后中型制药公司把这个先导化合物给优化之后，推进到临床二期以上。如果效果好，大制药公司就会收购。然后走完后续流程。

所以它基本上是这样一个食物链，从实验室的研发，到小公司——可以是别人独创的，也可以是这个教授自己的，像我们实验室就有两三个这种，取决于我们自己的发现，然后很快就建立一个小型的公司。

当然，这种小型公司，它的存活率一般都不高，5-10%大概能存活在三年以上。因为它风险很高。但是在美国，有一系列资助，这种小型企业专门有研发资金。如果有投资人比较看好的话，也会在早期投资，但是绝大数投资人在非常早期的这种高风险的状态，投资都很少。好在，早期的这个阶段用钱也不是非常多。

侯金林：我去过北京生命科学研究所孵化出来的，一个是李教授创立的华辉安健，还有百济神州。我觉得需要一种快速的、使重大研究成果转化到产业化以及后续应用，现在华辉安健希望能通过它这个靶点的药物，为功能性治愈乙肝给出全新的思路和解决方案。这个药物不但具有阻断病毒进入受体的、直接抗病毒作用；它还同时对免疫清除病毒过程发挥作用。所以这也是为什么这么快能进到临床二期。在全国开始多重性临床研究，这个案例就是它具备了很多条件。

仇子龙：NIBS对于产业的支持，我想在国内包括大学和科学院的科研院所内，都是很独到的。从这个从实验室出来的成果，能够很快进入转化流程。当然了，每一个靶点的发现到真正药物的面世，一般都要至少超过10年的时间，而且也不是每个靶点药物都一定会成功。

但是我想，既然发现了靶点，那文辉教授现在所有的这些努力，都是很了不起的。从发现靶点到进一步的研发药物，希望把它做成一个闭环。让我们期待接下来，能在临床实验里收获好消息。

郭巨涛：NTCP这个靶点在药物研发过程中，有文辉教授，也有其他好多人都在探索，除了用抗体去结合病毒、阻断病毒与受体结合的思路之外，也有直接针对靶点的药物研发。比如受体多肽，牛黄胆酸的衍生物等是很好的方向。但这些小分子化合物在阻断这个病毒进入细胞的同时，也干扰NTCP胆酸转运的这个功能。所以怎么样去解决这个问题？这实际上是这类小分子药物研发的一个热点问题。李文辉教授分别于去年和前年在美国化学会《药物化学杂志》上连续发表过两篇文章。目前进展到，他们已经发现了非常高效的可以阻断病毒进入的小分子化合物。所以我觉得，这也是将来很值得期待的一类新药。

仇子龙：除了已有抗体药之外，我们也希望能通过进一步的筛选，找到一些化学小分子药物来阻断有特定蛋白标记的病毒进入，但是又不影响内源性的牛磺酸转运功能。这是目前新药研发的一些思路，我们国家在这个领域处于世界前沿。实验室也能希望能很快走到我们的生物医药初创企业去，进一步走到临床实验，然后最终能惠及到我们中国广大的乙肝患者。

二、获奖人的故事：成熟经验与埋头苦干，打破领域数十年的停滞

郭巨涛：回到李文辉教授，他为什么选择研究乙型肝炎病毒受体。我觉得可能是两个因素吧，一个是李文辉教授在哈佛大学做博士后的时候，就发现了SARS 冠状病毒受体。他当时应用的研究方法，就是采用一段病毒的受体结合蛋白，用紫外交联把这个受体调出来。所以，当李教授实际从事乙肝病毒研究的时候，他也是应用了一个类似的技术路线，一条他曾经成功过的技术路线。李教授通过一个多肽让它结合在肝细胞表面，交联起来。然后用免疫亲和纯化的方法把它纯化出来，再送质谱分析。这样一番操作下来，李教授找到了两个肽。然后将两个肽匹配在NTCP上面，进一步验证。

我前面说在这之前没有一个非常稳定的、可重复的、可感染重复验证的细胞培养系统，文辉教授实际上用了我们中国的一个特产树鼩。用树鼩的原代细胞进行培养，可以稳定感染病毒。

郭巨涛：我觉得一个很重要的原因是，文辉教授本身对这个技术方法足够自信。也可能他从来没做过HBV，不知道这个在这条路上，已经好长时间都没人能够成功，这个课题基本无人问津。

仇子龙：听起来是一个初生牛犊不怕虎的故事。

我还听说李教授之前的重磅成果是发现了ACE2受体是吧？对整个领域直到今天依然发挥着重要作用，比如说ACE2小鼠还成为研究新冠的一个非常重要的动物模型。

像郭老师所说，NTCP受体的发现确实是像一个刚成立自己实验室的年轻人，他的开山之作。换成是我估计可能真是不敢，做这么冒险性的项目。

郭巨涛：文辉教授的选题确实很好，而且和他非常沉稳、踏实内敛的性格也很有关系，他这个人非常低调，而且也能够盯得住，你想他从2007年加入北京生命科学研究所(nibs)之后，一直埋头工作到2012年。NTCP受体这项工作是他实验室发表的第二篇文章。另一篇文章在这个稍微之前，是关于GBC病毒受体方面的工作。

所以这对一般的年轻导师是一个考验，尤其在现在这个环境下。能够坐得住、盯着一件事情很扎实地把它最后做出来，这确确实实是需要一定的耐心。

仇子龙：我是09年回国，虽然最终我选择了上海神经所，但我也参与了NIBS的面试，当时我感觉就是，在NIBS的每一个导师做事情都非常专注，然后也很能沉下心来做。研究所是06年开始，我对前几批导师的印象都非常深刻。后来比如朱冰、张宏等科研带头人也非常优秀。在NIBS，你想做什么就可以做什么，当然，没人保证一定做出来。但是能够让年轻人心无旁骛地去做研究。到现在为止，我还是非常感慨，能提供这样的机会，确实很不容易。

仇子龙：我觉得二位老师可能跟文辉教授认识已经多年了，我们刚才也谈到了，他是一位非常扎实的科学家。那我想请两位都分别分享一件跟文辉教授的相处的趣事可不可以？

侯金林：实际上我是先认识李文辉教授的工作，再认识他的人，然后再认识他的临床研究。那么我刚才非常同意郭教授所说，文辉教授非常低调、非常务实，应该说是脚踏实地那种实干家，非常谦虚。

我们曾经邀请他来到我们的会议上做报告，无论是大家问到什么问题。他都会非常谦虚非常专业地去解答。因为我们是做临床研究的，他到我们科里就有讨论，他的临床研究的方案、临床研究的时间节点这些。那么我们也请他去做报告，也谈到了一些在转化医学研究领域的合作，所以我觉得他是非常务实、非常真诚的一位大科学家。实际上有关他的发现，我觉得在现在比刚报道时受到重视了。他这项工作最开始发表于2012年，实际上我们在国外的肝脏病专业学术会议上，还有一些私下里讨论，对他这个重大的发现，我自己觉得是更早我就知道了。因为我曾经做过亚太肝病学会主席，跟欧洲肝病学会、美国肝病学会打交道非常多。有时候我们在私下里都有交流。特别是2019在这个多伦多开一个国际肝炎会议的时候，晚上有个德国的教授带着我们出来去聊天喝啤酒，正好李文辉教授也在那里。国际上的研究人员也非常尊重他，包括觉得他的发现是一个非常重要的里程碑。

郭巨涛：说起来，我和文辉教授还是很有渊源，我们都是甘肃老乡，都是上的是兰州医学院也就是现在的兰州大学医学院。当然，我比他年长一些，我们原来并不认识。我第一次认识他，是在牛津大学一个HBV的年会上。说起来认识过程也有点曲折，因为文辉教授非常低调，我自己也不太擅长和人打交道。我这个时候已经大概知道他的一些工作，虽然还没发表，但是在圈子里面，大概已经知道有个人叫李文辉，他可能发现了这个HBV的受体。

我们所的一个同事，在那个会议吃早餐的时候，因为都是中国人，正好就遇着他了，我记得是在一个电梯口上碰着他。就这样认识，然后，我们就建立了联系。后来和文辉教授也有些直接的合作，也共同发表过一些文章。在这个过程中，就发现文辉教授的学识非常扎实。我发现他一直在做的问题，视角都很独到。

三、病毒的“狡猾”：乙肝肺炎的特殊之处与临床挑战

仇子龙：非常感谢二位教授的分享，让我们知道了乙肝病毒的受体为什么这么重要，以及国际上这么多研究人员，大概从1980年基因测序到后来找了20多年也一直没找到。文辉教授因为他之前正好从事这个领域，在2003年SARS的时候，找到了ACE2，也是非常大的鼓舞。所以，刚回国时候肯定立志要攻克乙肝病毒受体。也是得益于之前他没做过HBV，不知道有多难。我听到过类似于很多故事，年轻人不知道这个领域有多难，当然也是付出了很多心血。坚持下来，做出了好的成绩，最后成功发现NTCP受体，但是过程中也克服了很多困难，比如说要找合适的细胞、找合适的动物模型。不光有技术，还得付出很多汗水才能够真正有科学的发现。

仇子龙：看李教授最近这些年的工作，我觉得真的是非常优秀的一个学者。关于他特别是最近在做的，刚才侯教授提到的cccDNA。我们想知道，为什么丙型肝炎治疗的时候，三个月就可以彻底治愈，但是乙型肝炎的治愈为什么就这么困难？

郭巨涛：这一点上的根本问题，就说是乙型肝炎和丙型肝炎病毒相比，有一个典型特征。我们做生物学的都知道和DNA比起来，RNA的稳定性一般都比较差。如果我有一个抗病毒药。能够把病毒的复制给完全阻断了。那治愈的标准，就是细胞里边的RNA分子降解了，没了。然后你停药，他就不会回来对吧？不一般的是，HBV是一个DNA病毒，但它像RNA病毒一样有逆转录复制过程。听起来有点绕口，就是说DNA的复制中间体是个RNA。乙肝病毒的DNA进入细胞之后，DNA转运到细胞核里边，形成超螺旋环状DNA，一个微小染色体结构。这个微小染色体，它实际上是非常稳定的。尽管它没有插入到宿主基因组里边，但是它实际上很稳定。

所以尽管把细胞质里边DNA逆转路复制给完全阻断了。cccDNA在细胞核里依然和肝细胞同生共死。我们用药物之后，单纯抑制病毒复制，不足以消灭细胞核里边的cccDNA。只要它存在，停药之后就会复发。文辉教授最近让我印象很深刻的工作，就是他发现cccDNA在细胞核里边，刚进入肝细胞之后，实际上有一个固定的位置。李教授使用深度测序确定在19号染色体附近。

另一个很有意思的发现也和他这个受体有关系。cccDNA有些时候它在细胞核里进行转录，有些时候它的活性是被沉默掉的。这个沉默了的cccDNA很像疱疹病毒，有潜伏性感染，一定条件下激活。他们的工作就发现，如何激活这个沉默了的cccDNA，也就是复发性感染。当有病毒颗粒结合NTCP再进去以后，重新感染是可以激活这个沉默的。

所以，阻断进入有多重功能：预防最初的感染、预防沉默的cccDNA重新激活。你看他这个工作确确确实是围绕着这个领域，除了病毒如何进入细胞，还有这个cccDNA方面。围绕这些困扰大家寻求乙肝治愈的一些根本的生物学环节在开展工作。所以，我觉得，他是一个眼光很独到、很深刻的科学家。

四、生命科学研究：兴趣是最好的老师，努力不可或缺

仇子龙：我也很感慨，因为文辉也就比我稍微大几岁，还非常年轻，确实是在这个领域做出一些非常基础性的原创发现，这也是我个人觉得非常仰慕的地方吧，所以最后，我们来聊聊我们的心得体会。

郭巨涛：稍微补充一句，文辉教授这个工作发表的时候，一波三折。大家一般想象是Science、Nature在这个级别。当然，eLife也是个非常好的杂志。实际上，因为这个工作好多年没有人做，突然有人说我把受体发现了，所以有一些质疑。但是发表之后的几个月之内，大家就重复出来了。这受到了非常高的认可。因为NTCP受体的发现确实改变了整个领域的研究方式和研究生态。

我们所有一个奖项叫做巴鲁克•布隆伯格奖。从90年代开始，奖励在乙肝和肝病领域做出重要贡献的个人。发现乙肝病毒DNA复制关键环节、还有像药物研发领域里做出杰出贡献、肝病领域做出突出贡献的科学家们都得到这个奖。这个奖的机制，就是我们所里提名，然后有一个评奖的委员会来评选。实际上2017年的时候，文辉的名字就已经在这个推荐的名单上了。但是我们这个奖项，更像一个终身成就奖。得奖的人大概都是六七十岁。然后他们就说，他很年轻，等一等。但是往后，我们就说这个东西再不奖励的话，我们这个奖的公信力何在。这么明显的一个重大成就，还是需要奖励的。所以，李文辉是在2020年获得了巴鲁克•布隆伯格奖。很可惜，因为疫情，没有去现场领奖。但是文辉教授还是通过网络给出了一场特别精彩的报告。这个奖的名字特别有意义，在我心目中是发现了乙肝病毒的研究所，奖本身的命名也象征乙肝病毒研究领域最大的荣誉了，获奖是被行业认可的体现。

郭巨涛：巴鲁克•布隆伯在世的时候曾到访过兰州医学院，中国的肝病相关最有名的临床专家贾继东教授、段钟平教授等，都曾在兰州医学院。

仇子龙：我比文辉晚了几年回国，我虽然回国也是通过了考核、发表了一些文章，拿了杰青。但是我心目中，觉得对科学家最大的认可，不是拿什么奖，也不是拿什么项目，而是有一项能得到同行认可的原创性成果。

侯金林：什么时候一句话就把你的工作说清楚，那就可以了。

仇子龙：这必须是一个有公信力的问题。能够解决这个问题，能够真正地对科学有所推动，这是我们觉得一个特别好的事情。请两位大胆预言一下，因为这个文辉这次得的是我们未来科学大奖，每年会在这个时候发表像生命科学、数学、计算机和物质科学等等，以表彰一系列在中国内地（大陆）、香港、澳门、台湾做出杰出科技成果的科学家（不限国籍）。前几年，比如说像施一公教授、更早有一些植物领域比如袁隆平院士他们，确实是在中国大地上做出很了不起的世界级发现。我觉得现在中国有全世界最多的科学论文。同时我们知道科学论文的数目并不是评价科学水平的标准。接下来想请两位教授讲讲自己心目中的最大的科学发现，值得未来科学大奖的是哪一个？

侯金林：直接跟应用相关的就是张亭栋、王振义两位教授，关于急性早幼粒细胞白血病的治疗；还有卢煜明老师有关无创产前诊断方面的研究，这些都是快速转化到临床去应用了。还有比如施一公教授的有关真核信使RNA剪接体结构方面。

仇子龙：生命科学范围比较广，有些跟医学相关，有些是基础科学，有些是临床都有。比如水稻算是农业，也属于生命科学。研究人员做出根本性改变，基本上国内的就靠他们就把整个的遗传育种、优选育种等发扬光大。所以我觉得，奖项是一个象征，以前我们有些不了解、但是非常大的科学发现，有了未来科学大奖以后，不止生命科学，数学也是一样，物质科学等等，可以让一些世界级、大的发现更加广为人知。

郭巨涛：我们中国科学家特别是在中国本土进行、原创性的工作，最近这十来年进展非常快，而且研究工作的质量也快速上升。但是整个学术圈的贡献和大家的认受度是完全不一样的。无论是在我们病毒学领域，还是相关的其他领域里边，我觉得我们中国科学家现在的贡献越来越突出。当然了，我觉得将来，突出贡献会越来越难评。得奖当然非常好。没得奖，也并不能说明你这工作不好。我觉得，应该逐渐形成一种氛围。得奖可喜可贺，但是，工作最重要。

仇子龙：确实是这样，我们更多说期待吧。国内基础科研的水平确实感慨，因为我是2003年在中科院拿的博士学位，然后去美国做博士后六年。我刚刚博士毕业的时候，我的老师们都是在2000年左右的第一批海归。他们现在都已经比较资深了。后来包括在国内的一些老师也是慢慢做出一些成绩，然后国家开始加大投入。后来是我们中科院各种各样的计划开始，当时像863、973之类。

所以，国家不断的投入，才能支持基础科研不停地往前发展。我想，这其实对于我们来说是一个开始。我经常和别人说，中国现在不是数文章的时候，在数真正影响力的时候，文章数目是没有用的，重要的是别人的引用。在领域内的认可，这才是真正说明你这个科学地位的。

郭巨涛：大家既然热爱这个，就好好去做自己的工作。像我刚开头说的这个文辉教授。在前面五六年，他实验室就发出两篇文章。

五、科学家寄语：希望未来科学大奖表彰、鼓舞一代又一代的优秀科研工作者

仇子龙：我觉得文辉教授他非常勇敢，也非常幸运。成功有很多条件，但首先，最重要的还是自己的努力。没有自己的努力，其他什么条件都准备好了他也成功不了。对于我们中国以后是不是能真正成为一个科技的强国，我觉得就得看自己一点一滴的努力。在此过程中，期望我们的未来科学大奖能够成为见证我们国家真正的成为一个科学强国科技强国的见证。

我们很高兴看到这个基础科研的成果，在不远的将来，能够惠及到我们中国广大的肝病患者，这是我们由衷希望的。最后，让我们期待能有更多中国本土的原创、重大的科学发现。

但是一定要同行有足够的认可，再有对我们真正的领域有一个真正的推动。不光是领域，所有对于我们整个人类科学大厦有正面作用的、能够添砖加瓦的研究都可以。我相信，有价值的工作哪怕暂时得不到大奖，以后也一定会。这对我们的整个国家的科学事业的发展是有非常好的作用的。非常感谢我们的侯教授跟郭教授，我们这次2022年的未来科学大奖生命科学奖的解读就到这里，谢谢候老师，谢谢郭老师！谢谢两位！