全球近3亿抑郁症患者，2/3治疗不足！这些新兴靶点和研发策略能破局吗？

▎药明康德内容团队编辑

没有良好的精神健康状态，就谈不上真正的健康。目前，全球范围内约每8人中就有1人罹患精神疾病。其中，抑郁症是最常见的精神疾病之一，全球约2.8亿患者。与此同时，近2/3抑郁症患者无法从现有疗法中获得充分缓解。这反映出以抑郁症为代表的精神卫生问题面临着严峻的未满足治疗需求。在药明康德内容团队近期面向中国超过260所高校及科研机构、近1500名学生开展的认知调研中，精神卫生问题的有效干预和治疗方式也是最受关注的话题（占比60%）。

10月10日是世界精神卫生日。响应世界卫生组织（WHO）的号召——让“人人享有精神健康和福祉”成为一项全球优先事项，药明康德将举办“让科学引领”公益系列论坛之精神卫生领域研发主题专场，汇聚全球先锋力量，共同寻找精神健康的科学解决方案。届时，来自全球产业界、顶尖学术机构的十多位重磅嘉宾将一道探讨精神卫生问题的紧迫需求、疗法研发进展和创新蓝图。

本次论坛面向全球观众免费开放，考虑到不同地区观众的观看需求，将在10月10日和10月15日分设适宜的播出时间。

尽管已有多款抗抑郁药物上市，但既往大量药物主要通过影响单胺类神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺）的信号传递而发挥作用，这类药物通常需要较长时间才能看到具有临床意义的应答，而且大多数患者治疗后未能获得足够的缓解。在刚刚过去的8月，NMDA受体拮抗剂

Auvelity

（右美沙芬+安非他酮）获得美国FDA批准上市，成为近60年来首款抗抑郁新机制口服疗法。

将目光投向在研疗法，据公开信息不完全统计，目前已有超过120款在研抗抑郁疗法迈入临床研究阶段。其中，95%为小分子药物。从作用机制来说，超过1/3在研疗法仍然较为常规，作用于5-羟色胺或多巴胺系统，新兴靶点则以NMDA受体（18%）和GABAA受体（11%）的热度较高。NMDA受体是一种分布在神经细胞上的谷氨酸门控离子通道，谷氨酸是中枢神经系统（CNS）的主要兴奋性神经递质；GABAA系统则是CNS的主要抑制性信号通路。今年5月，Sage Therapeutics和渤健联合开发的口服GABAA受体阳性别构调节剂zuranolone（SAGE-217）已在美国启动新药申请（NDA）的滚动递交。

在当前临床及更早期的研究中，还有多类新兴治疗策略深受业界关注。《自然》增刊Nature Outlook近日发表的抑郁症特辑中，就特别聚焦了五类新型治疗方式。

深部脑刺激（DBS）已在概念验证试验中展现希望。DBS主要针对两个目标大脑区域：与奖励处理相关的腹侧内囊/腹侧纹状体（VC/VS）、与负面情绪调节相关的胼胝体扣带回（SCC）。2021年加州大学旧金山分校（UCSF）团队在《自然-医学》发表成果，1名重度抑郁症患者经过DBS治疗在两周内体育bd大幅缓解，改善已持续15个月。贝勒医学院（Baylor College of Medicine）团队的DBS疗法也为1名难治性抑郁症患者带来了长期缓解，成果发表在Biological Psychiatry。目前这两项临床试验在持续进行中。

促进大脑神经回路可塑性，psychedelics的作用近年来受到关注。2019年获得FDA批准的杨森（Janssen）公司的Spravato（esketamine）鼻喷雾剂，就与该机制相关，可能帮助修复抑郁症患者大脑细胞的神经连接。COMPASS Pathways和Usona研究所的裸盖菇素都曾获得FDA授予的突破性疗法认定。2021年末，前者在治疗难治性抑郁症患者的2b期临床试验中达到主要终点。

从生物学诱因出发，神经元形成增加与复原正在成为潜在的治疗新选择。法国图尔大学（Université de Tours）团队2021年发表在《细胞》的动物研究表明，在压力环境下，增加海马神经生长可以促进抑郁体育bd改善。也有不少研究表明，经典抗抑郁药物选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）能够触发海马体和其他大脑区域的细胞生长。

免疫系统和炎症在抑郁症发病机制中的因果作用也得到了更多重视。现有研究提出多种蛋白质有潜力作为抗抑郁的免疫靶点，包括TNF、IL-6、IL-23、COX酶和P2X7。比如，在随机对照试验中，对于基线炎症水平较高的抑郁症患者，抗TNF抗体英夫利西单抗的治疗效果优于安慰剂。更深入探索基于免疫生物标志物的精准医学或将为药物开发带来洞见。

改善昼夜节律也是具有潜力的防治方法。越来越多研究表明，睡眠紊乱和人造光干扰会增加抑郁症风险。已有初步研究表明，睡眠干预能够减少青少年的抑郁体育bd；光疗法治疗抑郁症也已取得一定进展。双相情感障碍的两种重要疗法锂和丙戊酸都参与影响昼夜节律；在小鼠大脑中，抗抑郁药氯胺酮也会引起昼夜节律相关基因表达的变化。未来能否开发出基于昼夜节律缓解抑郁体育bd的药物值得关注。

作为一种异质性疾病，抑郁症的原因是多方面的，这意味着需要不同机制的药物和更多元的治疗模式来满足庞大的患者需求。而更广泛精神疾病所面临的治疗挑战，也亟待科学创新带来应对策略。

题图来源：123RF

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