神药亮相，”老年痴呆症“这次有救了吗？

出品｜虎嗅医疗组

作者｜陈广晶

题图｜视觉中国

阿尔兹海默病（简称“AD”，也称老年痴呆）又现神药。

就在几天前，渤健官网公布了其与卫材联合研发的Lecanemab（仑卡奈单抗）全球三期临床试验达到了主要终点，显著改善患者的认知能力，并达到了所有关键性次要终点。此外，还证实患者大脑中确实存在淀粉样蛋白病理。

该试验代号“Clarity AD”，主要针对轻度阿尔茨海默病和阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍（MCI）患者展开。基于该试验结果，这款基于“β淀粉样蛋白酶假说”（简称：Aβ假说）开发的新药，很可能成为两年内FDA批准上市的第二个阿尔茨海默病用药。

阿尔茨海默病属于神经退行性疾病，给患者及其家人带来的打击几乎是毁灭性的。FDA官方数据显示，该疾病确诊后，患者平均寿命是4到8年。患者会逐渐失去记忆和认知能力，晚期患者无法交谈或对周围做出反应。

这种疾病带来了巨大的经济和社会负担。

首都医科大学宣武医院神经内科教授贾建平在近期撰文中指出，全球患者总数约有5000万人，到2050年这个数字将达到1.52亿人。在其背后，仅中国每年就要消耗近1700亿美元，在二三十年内就会增至万亿美元以上。

目前该病的发病原因还不明确，也没有特效药。在研药物到很多，主要基于几个主要的假说。其中，已问世25年的“Aβ假说”是主流，也是药物研发集中的领域。同时，这一假说和相关药品，也恰是引发争议最多的“话题王”。

去年获批的渤健的Aduhelm (aducanumab，阿杜那单抗) ，因为各方争执不休一直拖到最后期限才给出结论；获批后，来自医学界、保险界的强烈抵制之声也没有平息，即便是FDA内部意见也存在很大分歧，上市不到一年就只能淡出市场。

尽管如此，Aβ假说还是被认为是最有可能突破的领域，除了本次公布三期结果的Lecanemab，还有礼来等企业的相关产品也在突围中。

巨头们执着于此，究竟是对研发思路的信心，还是对失败的不甘心？这次他们会成功吗？阿尔茨海默病真的有救了吗？

砸下千亿美元终现曙光

这一次的试验结果是令人振奋的。

根据渤健官网信息，三期临床试验Clarity AD，纳入了来自全球的1795名早期阿尔茨海默病患者。

结果显示，Lecanemab治疗满足了主要终点，经过18个月治疗，受试者的CDR-SB（评估认知和功能能力的量表）结果显示，相比安慰剂，该药使患者临床衰退幅度减缓了27%。

此外，关键次要终点，包括通过PET扫描，以及相关量表测量大脑淀粉样蛋白水平变化，也得到了具有显著统计学意义的结果。接受18个月治疗时，早期阿尔茨海默病受试者的大脑中Aβ积累减少，疾病进展减慢。

即便最苛刻的人，也不得不承认这是一个积极的结果。

根据企业公开消息，卫材将在11月29日的阿尔茨海默临床试验大会上展示具体数据，研究结果也将在期刊上公开发表。在2023年3月31日财年结束前，该公司将向美国申请常规批准，并在日本、欧洲提交上市许可申请。

按照美国阿尔茨海默症协会估算，如果一款药可以将阿尔茨海默病发生推迟5年，至少可以省下3000多亿美元的费用。从这个意义上讲，如果这款药确实有效并可以及时获批，不止对药企，对全社会都是一个重要的贡献。

这一点曙光背后，企业和政府也付出了很多。美国药物生产与研发协会的统计数据显示，仅2000年至2017年，药企用于阿尔茨海默病研究的费用就超过了6000亿美元。NIH（美国国立卫生研究院）每年投入也超10亿美元。

礼来、罗氏等跨国巨头都曾砸下数十亿美元而以失败告终的案例。就在前不久，早在2018年就已离场的默沙东，重回阿尔茨海默病用药研发领域，投入约11亿美元以期用Cerevance公司的新技术平台，发现阿尔茨海默病的新靶点。

目前全球在研的阿尔茨海默病相关项目有2974项，进入临床试验阶段的就有907项。

按照以往的数据，这一领域研究的失败率高达99.8%，连研究者都认为失败是理所当然的了。这也给Aduhelm的命运埋下了伏笔。

从数据上看，渤健和卫材第一个Aβ抗体药Aduhelm两次三期试验中，成功的那一次也拿到了“CDR-SB降低22%”的成绩。

但是因为做了两次临床三期试验，其中一个成功、一个失败，统计上也有难以令人信服之处，受到了FDA专家咨询委员会专家、临床医生和医保支付等多方的抵制。

Aduhelm 获批当天，就有咨询委员会成员愤然辞职，直指“加速审批”的行政权力凌驾到了科学之上。有临床医生公开表示，不会开具该药处方。

最致命的是，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）也拒绝为其“买单”。而渤健给Aduhelm定价是5.6万美元/年，普通患者根本无力支付。这直接导致商业化陷入困境。

因为Aduhelm是加速审批上市的，按照规则还需要进一步的研究来证明疗效，需要更多资金的支撑，商业化的失败等于是判了这个药“死刑”。

最终结果却是，虽然FDA顶住压力批准了这个产品，但是渤健不得不削减商业投入，连主推该药的CEO也被迫提前退休了。

相比Aduhelm，Lecanemab似乎也确实带来了转机。

Lecanemab在三期临床试验中的表现，已经赢得了投资人的认可，渤健股价当天就大涨了40%。

只是这一次，他们真的能走出失败阴影吗？

阿尔茨海默病有救了吗？

因为批准Aduhelm上市，FDA受到了很多指责，包括被患者裹挟，甚至有存在“黑幕”的揣测。

而从FDA的官方说法看，他们确信已从这些有争议的数据中，发现了阿尔茨海默病用药研发成功的可能性。

实际上，与第一代基于“Aβ假说”研发的药物不同，Aduhelm和Lecanemab是针对Aβ靶点起效的抗体药物，是Aβ抗体。

临床试验数据已经显示出更强的清除Aβ的实力。

“专家们的认知里有一个严重的错误，他们没有把定量和定性分开。”

美国FDA药品审评研究中心临床药理审评部定量药理学审评室前主任、朗来科技CEO王亚宁博士曾在同写意的一次直播中曾指出，以往失败的药物确实降低了Aβ，但是降低的量太少了，不足以引起质变。这才是失败的主要原因。

王亚宁表示，Aduhelm入组患者中80%左右是轻度认知损害，用药78周Aβ从40%降到了10%。这就几乎是将所有的Aβ都清除了，与以往药品有非常大的不同。剂量足够高的情况下，甚至有机会逆转病情。

而目前在研的项目中，越来越多企业认识到这一点，并且在“量”上下起了功夫。目前不止Aduhelm和Lecanemab，礼来的Donanemab也有较好的表现。

而在结果还没有如此清晰的情况下，因为太渴望一款有效的阿尔茨海默病用药了，相比疑点，更看重新一代抗体药潜在威力，不愿意扼杀任何可能性，FDA高层罕见地力排众议，做出了批准这款药上市的决定。

就这次有争议的获批，FDA药物评估和研究中心主任Patrizia Cavazzoni博士，专门以公开信的形式给出了官方的解释。

根据Patrizia Cavazzoni博士在信中所说，阿尔茨海默病是严重的、危机生命的疾病，且这种疾病的治疗方法还悬而未决。而渤健提交的数据非常复杂，在临床获益方面仍然存在“不确定性”，这既是产生争议的原因，也蕴含着某种可能性。

FDA做出批准上市的决定，也是基于仔细检查临床试验结果、征求相关专家意见，以及听取患者群体观点等的基础上，监管者认为Aduhelm对阿尔茨海默病患者来说，益处超过了风险。

Patrizia Cavazzoni博士指出，尽管Aduhelm两次三期试验结果不同，但是确实“持续且非常令人信服地降低了大脑中淀粉样斑块的水平”。他认为，斑块的减少预计也将减少临床衰退。

从这个角度说，Lecanemab漂亮的三期试验数据也给FDA和企业正名了。

实际上，这场误解本来是不应该出现的。

问题的关键，就是阿尔茨海默病药物研发中失败的情况太多了，2019年渤健内部专家评估时也根据惯性做出了错误的判断，就提前终止了两项关键三期临床试验。后续分析中，研究者才意识到，这是一次错杀。

后来虽然经过与FDA讨论，得到了“复活”的机会，但是打破了信任基础。加之三期试验又出现一项成功、一项失败的情况，就让事情复杂，难以说服专家——11个专家中，10个投了反对票，1个弃权。

需要注意的是，在各方欢庆的背后，此类药物研发背后的理论依据——“Aβ假说”本身就面临着巨大挑战。

今年权威期刊Science又发文“打假”Aβ一个关键研究涉嫌数据造假。同时一些新的理论也在质疑Aβ究竟是造成阿尔茨海默病的原因，还是发病后的现象。

相比“Aβ假说”，病毒学专家常荣山认为另一个发病机理研究更加可信。一份今年早些时候发表的关于发病机理的研究论文指出，脑内溶酶体损伤才是导致生病的根源，而β淀粉样蛋白增加只是外在表现。“新药研发关注修复溶酶体损伤，可能比现关注去除β淀粉样蛋白更有效。”

2021年愤然离职的咨询委员会成员质疑Aduhelm的点，很重要的一条就是“大脑淀粉样斑块减少”是不是能够替代治疗阿尔茨海默病的临床终点。

Patrizia Cavazzoni博士也曾表示，加速获批上市之后，制药公司还必须进行上市后研究，以验证预期的临床效益。如果没有达到预期临床效益，该退市还是要退市的。

也就是说，Lecanemab在治疗阿尔茨海默病方面，到底“是骡子是马”还得遛着看。

从这个意义上讲，以Aβ为靶点的阿尔茨海默病用药，要想赢得最终的认可，还要经受住临床广泛应用的考验。这也是最关键、最艰难、最具有不确定性的一战。

同时，需要面对的现实是，阿尔茨海默病患者如果病情发展到了严重的阶段，就不可逆了，这也意味着，这款药对严重阿尔茨海默病患者无能为力，而对于新发病例，要想充分发挥作用，临床也要做到“早发现、早诊断、早治疗”。

在此之前，如何让临床医生、医保支付方等打破Aduhelm造成的偏见接受这款药，也是渤健和卫材需要面对的挑战。