CR：运动，打造抵御癌症转移的“代谢盾牌”！

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早在两千多年前，苏格拉底就曾说：“身体的健康因静止不动而破坏，因运动练习而长期保持”。

运动的好处可不少，既往的许多研究显示，运动能够降低心血管[1]、糖尿病[2,3]与脂肪肝[4]等疾病的患病风险，预防老年痴呆[5]，甚至能够抑制肿瘤进展[6,7]。其中有研究认为，运动可以通过调节代谢来抑制原发肿瘤的生长[8]。

那么运动、代谢与肿瘤进展三者具体有什么联系呢？肿瘤复杂的代谢微环境和宿主器官的代谢情况是否有关呢？除了原发肿瘤，运动是否也与肿瘤转移有关呢？

近期，由以色列特拉维夫大学Mehdi Khaled，Yftach Gepner和Carmit Levy领衔的研究团队对此进行了详细的探究，他们通过一系列实验证明，运动可以引起荷瘤小鼠的主要器官代谢重编程，创造出能够抗转移的微环境，从而抑制肿瘤转移，研究成果发表在著名期刊Cancer Research上[9]。

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研究团队首先探究了健康小鼠定期跑步20min后，主要器官发生的变化，对肺部、淋巴结和肝脏和肌肉的蛋白质组学分析表明：运动小鼠上述器官的碳水化合物代谢、糖酵解、氧化磷酸化（OXPHOS）和线粒体生物合成功能都出现上调，难怪每次跑完步都感觉可以多干两碗饭，这应该是糖代谢发生了改变吧。

随后，研究团队在前述器官的原代细胞对上述通路逐一进行验证，发现运动小鼠主要器官的葡萄糖摄入量、糖酵解功能、活跃线粒体数目以及耗氧率（OCR）明显高于对照小鼠。此外，运动组小鼠的葡萄糖转运体（GLUT1、GLUT2和GLUT4）的mRNA水平在淋巴结、肺、肝脏和骨骼肌的原代细胞也明显升高。

这些数据证明了运动会引起小鼠多器官代谢重编程，且这种新形成的微环境会遍布全身。

运动引起小鼠主要器官的原代细胞代谢改变

虽然运动可以引起小鼠代谢重编程，但毕竟人鼠有别。为此，研究团队调查了运动能否引起人体的代谢改变。

通过对6名健康、经常运动的受试者（3名女性，3名男性）在高强度运动前后的血液样本分析，研究团队发现：所有受试者的胰岛素样生长因子1（IGF-I）通路基因表达明显富集，提示运动使人体的葡萄糖代谢增强，与小鼠实验的结果类似。

随后，研究团队在一个由14名高强度运动的受试者组成的单独队列中发现：葡萄糖和脂肪的利用率与运动强度有关，随着运动强度的增加，葡萄糖的利用率会上升。这与前一组数据相互印证，提示高强度运动会增加对碳水化合物的利用。

为了探究癌症所处的阶段和运动强度之间是否存在相关性。研究者们分析了一个为期20年的前瞻性队列（1302名女性和1432名男性）。数据显示，高强度运动有降低男性和女性癌症发病风险的趋势，并且与高度转移性癌症（SEER 7）的风险下降显著相关（与不活动组相比风险降低73%，P

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被诊断为SEER 0-4的癌症患者与被诊断为SEER 7的癌症患者的相对运动强度比较

前面搞清楚了运动会引起多器官代谢改变，但是这种改变与肿瘤进展有什么关系呢？为此，研究人员利用黑色素瘤荷瘤小鼠来模拟运动对原发肿瘤及转移的影响，运动小鼠接受8周（接种前）+4周（接种后）的运动方案，而它们的原发肿瘤体积明显小于对照小鼠，提示运动有助于抑制原发肿瘤进展。

随后，研究人员建立术后自发转移模型。不出意料，运动小鼠肺部和肝脏中的黑色素瘤细胞数量明显较少，淋巴结中的黑色素瘤细胞也有减少的趋势。这表明，运动能够抑制肿瘤的自发转移。

小鼠运动方案及运动抑制黑色素瘤细胞转移

研究团队再次建立直接转移模型。本实验中，运动小鼠执行8周+4周或8周+0周的运动方案。其中，8周+4周运动小鼠肺部，淋巴结和肝脏中的肿瘤少于对照组，且8周+0周小鼠肺部黑色素瘤也少于对照组。这表明在肿瘤发生前、后进行运动，对肿瘤转移均有保护作用。

运动抑制转移虽然被实锤了，但是奇点糕很好奇这是什么原理？

研究团队将对照组和运动组（均未接种）小鼠的主要器官的原代细胞与黑色素瘤细胞离体共培养，发现运动后形成的微环境，可以抑制肿瘤生长，而雷帕霉素的加入则可以去除这种微环境的形成，促进肿瘤生长。

而前述离体共培养实验中不同细胞的代谢表明：与对照组小鼠相比，运动小鼠肺原代细胞的线粒体活性明显升高，黑色素瘤细胞则没有明显改变；经过线粒体解偶联剂和电子传递链抑制剂处理肺原代细胞后，黑色素瘤细胞的生长明显加快。这表明，运动主要依赖于机体的主要器官代谢改变而非肿瘤代谢改变，来抑制肿瘤的转移。

运动改变基质细胞线粒体代谢而非肿瘤细胞

研究团队又提取荷瘤小鼠转移灶的原代细胞（肿瘤细胞和正常基质细胞），进行葡萄糖摄取研究。实验显示，运动小鼠的正常基质细胞对葡萄糖的摄取明显高于对照组小鼠。相反，运动小鼠黑色素瘤细胞的葡萄糖摄取量则低于对照组。

此外在转移灶内，对照小鼠肿瘤区域的代谢标志物的表达明显高于正常基质，而在运动组小鼠中则呈现相反的趋势，这意味着运动抑制癌症转移，可能是因为运动引起机体的主要器官基质代谢需求升高，从而导致黑色素瘤细胞的代谢活动相对减少。

上述实验结果显示，运动可以抑制原发性黑色素瘤进展及其向淋巴结、肺和肝脏的转移，而这要归功于运动对上述器官的关键代谢特征进行重编程，从而创造了一个不支持肿瘤细胞定植的微环境。

这项研究的核心结论可以归结为一句话：癌细胞的代谢可塑性，与运动诱导的基质代谢重编程之间存在冲突，所以运动可以产生一个抗转移的代谢“盾牌”，如果运动与免疫治疗等手段相结合，或许还能搞出更多的大事情呢。

参考文献：

[1] Frodermann V, Rohde D, Courties G, et al. Exercise reduces inflammatory cell production and cardiovascular inflammation via instruction of hematopoietic progenitor cells[J]. Nature Medicine, 2019, 25(11): 1761-1771.

[2] R M Edinburgh, H E Bradley, N-F Abdullah, S L Robinson, O J Chrzanowski-Smith, J -P Walhin, S Joanisse, K N Manolopoulos, A Philp, A Hengist, A Chabowski, F M Brodsky, F Koumanov, J A Betts, D Thompson, G A Wallis, J T Gonzalez. Lipid metabolism links nutrient-exercise timing to insulin sensitivity in men classified as overweight or obese. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2019; DOI: 10.1210/clinem/dgz104

[3] Xirouchaki CE, Jia Y, McGrath MJ, et al. Skeletal muscle NOX4 is required for adaptive responses that prevent insulin resistance. Sci Adv. 2021;7(51):eabl4988. doi:10.1126/sciadv.abl4988

[4] Kim, D., Konyn, P., Cholankeril, G., & Ahmed, A. . (2021). Physical activity is associated with nonalcoholic fatty liver disease and significant fibrosis measured by fibroscan. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2021.

[5] Tin A, Bressler J, Simino J, et al. Genetic Risk, Midlife Life's Simple 7, and Incident Dementia in the Atherosclerosis Risk in Communities Study [published online ahead of print, 2022 May 25]. Neurology. 2022;10.1212/WNL.0000000000200520. doi:10.1212/WNL.0000000000200520

[6] Kurz E, Hirsch CA, Dalton T, Shadaloey SA, Khodadadi-Jamayran A, Miller G, Pareek S, Rajaei H, Mohindroo C, Baydogan S, et al: Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Rα axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer. Cancer Cell 2022.

[7] Matthews C E, Moore S C, Arem H, et al. Amount and Intensity of Leisure-Time Physical Activity and Lower Cancer Risk[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019: JCO. 19.02407.

[9] Sheinboim D, Parikh S, Manich P, et al. An exercise-induced metabolic shield in distant organs blocks cancer progression and metastatic dissemination [published online ahead of print, 2022 Sep 9]. Cancer Res. 2022;CAN-22-0237. doi:10.1158/0008-5472.CAN-22-0237

责任编辑丨谭硕