中国团队开展新型CAR-T临床试验，为儿童急性髓系白血病提供更多选择

撰文 | 裴坤林 张辉 责编 | 周叶斌

尽管常规化疗能够治愈约60%的儿童原发性急性髓系白血病（AML），然而对于难治或复发的AML（R/R-AML）至今医治手段依然欠缺。当AML患儿不幸复发时，家长总问医生：有什么新型药物或治疗方法可以选择吗？其实，无论是科学研究工作者，还是临床研究工作者，一直围绕这个问题在不断努力。

多种新型靶向药物（如索拉非尼、吉瑞替尼、吉妥珠单抗和维奈克拉）在儿童R/R-AML治疗中显示出一定的优势，却也有明显的局限性。免疫治疗在B淋巴细胞恶性肿瘤的成功，为AML的治疗提供了新思路。其中，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）被视为一种治疗难治/复发性血液系统恶性肿瘤的高效疗法。过往研究已经证明靶向CD19的CAR-T细胞免疫疗法在R/R B-ALL患者中非常有效。然而，CAR-T在AML中的前景尚不明朗。

为什么会存在这样的现象呢？究其原因，AML是一组异质性极强的髓系恶性肿瘤，可选择靶点多（CD33、CD123、CD117、CD38、LewisY、TIM3等）、免疫靶向潜在影响造血干细胞功能、毒副作用不明确等等，都限制了CAR-T细胞在AML中的应用和推广。不过大量研究也显示C型凝集素样分子1 (CLL1)是一种新型AML干细胞相关抗原，它在AML干细胞、大多数AML祖细胞和单核细胞上高表达，而在正常造血干细胞和淋巴细胞上低表达。这表明靶向CLL1的CAR-T细胞免疫疗法可能是一种新的AML治疗方法。

2022年9月23日，南方春富（儿童）血液病研究院作为牵头单位，李春富教授作为牵头人与广州市妇女儿童医疗中心合作在Leukemia发表题为Characteristics of anti-CLL1 based CAR-T therapy for children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: the multi-center efficacy and safety interim analysis的文章，报道了CLL1 CAR-T细胞治疗儿童R/R-AML多中心临床研究的中期研究成果及初步成效。

在进行临床试验之前，研究团队首先通过体外实验及动物实验尝试验证靶向CLL1的 CAR-T细胞的靶向能力及肿瘤细胞杀伤潜力。结果显示靶向CLL1的CAR-T在临床前小鼠模型中表现出较强的抗肿瘤活性。

靶向CLL1的CAR-T在临床前小鼠模型中表现出较强的抗肿瘤活性。A.对B-NDG小鼠静脉注射5×105表达荧光素酶的HL60细胞。2天后，分别静脉注射3×106或1×107抗CLL1 CAR - T细胞，通过活体小鼠成像系统评估治疗前后小鼠AML状态。B-C.抗CLL1 CAR-T细胞治疗小鼠的肿瘤负荷和生存分析。(每组5只)

基于动物实验结果以及既往个案靶向CLL1的CAR-T治疗在R/R-AML的结果，研究团队设计了该项临床试验并在中国临床试验注册中心（ChiCTR1900027684）及美国临床试验注册库(NCT03222674)注册。该研究招募了8名R/R-AML儿童参加自体抗CLL1 CAR-T细胞免疫治疗的1/2期临床试验，目的是评估抗CLL1 CAR-T细胞治疗的安全性和初步疗效。

患者在淋巴细胞清除治疗后回输了自体抗CLL1 CAR-T细胞。CAR-T治疗后，所有患者均出现了1~2级细胞因子释放综合征(CRS)，但无任何致死事件。8例患者中有4例达到形态学无白血病状态(MLFS)和微小残留病变(MRD)阴性，1例MLFS合并MRD阳性，1例达到完全缓解合并不完全血液学恢复(CRi)但MRD阳性，1例部分缓解(PR)，1例保持稳定(SD)状态但CLL1阳性的幼稚AML 细胞被清除。这些结果表明抗CLL1的CAR-T细胞免疫疗法对于儿童R/R-AML的治疗来说一种耐受性良好和有效的选择。对患者进行随访显示目前有5名研究对象仍然存活，其中4人为持续缓解状态，1人在最后一次随访时复发。

抗CLL1 CAR-T诱导AML患者完全缓解。A.临床试验设计示意图。B.输注抗CLL1 CAR-T细胞后患者的反应持续时间和总生存时间。8例患者中有6例在CAR-T细胞输注后接受了异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗。患者2在第二次HSCT后死于移植物抗宿主病。患者4在HSCT后复发并死于疾病进展。在另外2例未接受造血干细胞移植的患者中，患者5在完全缓解12个月后复发，患者6死于疾病进展和严重的肺部感染。CR/CRi/MLFS：完全缓解/完全缓解合并血液学不完全恢复/形态学无白血病状态，MRD:微小残留病变，PR:部分缓解，SD:疾病稳定。

研究团队在关注抗CLL1 CAR-T细胞治疗疗效的同时，对其全身毒副作用进行了系统评估。研究团队记录了从淋巴细胞清除开始到CAR-T细胞输注后60天的不良事件。所有患者均出现了1~2级细胞因子释放综合征，未见心脏、呼吸系统、肝脏、肾脏、胃肠道及皮肤毒性。

不良事件信息记录

综上所述，该研究结果显示抗CLL1 CAR-T细胞治疗儿童R/R-AML具有安全、可控的特点和高靶向疗效，临床应用前景广阔。但初步结果显示抗CLL1 CAR-T细胞治疗无法达到治愈R/R-AML的作用，可能更合适的是为更好地进行造血干细胞移植做桥接。该疗法也需继续做改进，以进一步提高儿童R/R-AML的临床治疗效果。

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