《自然》：教科书又要改写？数万人基因分析，更新线粒体DNA遗传的认知

▎药明康德内容团队编辑

记载着遗传信息的DNA，分布在细胞内的两个位置：绝大部分位于细胞核，剩下的少部分位于线粒体——像“电池”一样为细胞提供能量的一种细胞器。

先前，科学家普遍认为，只有来自母亲的线粒体DNA才能通过卵子遗传给后代。这一现象也被称为是“母系遗传”。

图片来源：123RF

然而2018年一篇发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的论文有了惊人发现。美国辛辛那提儿童医院、中国广西妇幼保健院、美国妙佑医疗国际（Mayo Clinic）等多家机构联合组合的一支团队，在检查一名疑似患有线粒体疾病的男孩时，通过高分辨率DNA测序发现，男孩及其姐妹、母亲的线粒体DNA有极大的异质性。

接着，研究团队对三个独立家庭的17人进行了DNA测序和比较后推断，后代也能获得一部分来自父亲的线粒体DNA。这一发现无疑颠覆了普遍接受的线粒体遗传法则，尽管背后的遗传机制并不明了。

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此后，英国剑桥大学的一支研究团队扩大了寻找范围，对记录在册的10000个家庭的全基因组测序数据进行了分析，查看其中是否也有后代获得了遗传自双亲的线粒体DNA。然而通过分析核全基因组序列，他们在一些孩子的细胞核DNA中发现了“插入“的线粒体DNA片段，即所谓的“核线粒体DNA片段”（NUMT），而这些插入片段并不存在于其父母的核DNA中。

这一发现对线粒体DNA的遗传方式再次提出了质疑：或许那些看似来自双亲的线粒体DNA片段，其实是一些移动了位置的插入片段。

为了确认这些线粒体DNA片段的来源，剑桥大学Patrick Chinnery教授带领的这支研究团队又进一步扩大了范围，分析了66000多人的全基因组序列。这些参与者来自英格兰罕见病项目，其中包括12000多名癌症患者。这一结果近期发表在了顶尖学术期刊《自然》上。

在新论文中，研究团队指出，线粒体DNA实际上正在持续向细胞核转移，平均每4000个新生儿中就有一个将线粒体的DNA片段插入自己的细胞核DNA中。而这些携带了插入片段的个体，就有机会把他们的NUMT传给自己的后代。

根据这项新研究的估计，人群中绝大部分个体——超过99%，具有至少一种NUMT；每8个人中有1人携带罕见的NUMT。

▲在近6万人检测了1637种NUMT，显示了不同NUMT在人群中的出现频率（图片来源：参考资料[1]）

Chinnery教授解释说：“数十亿年前，原始动物细胞吸纳了一种细菌，这种细菌变成了我们现在所说的线粒体。它们为细胞提供能量，使其能够正常运作，同时去除氧，因为高浓度的氧是有毒的。随着时间的推移，这些原始线粒体的片段进入了细胞核，使它们的基因组能够相互交流。”

“这一切都被认为发生在很久很久以前，在人类作为一个物种形成之前。然而我们发现并非如此。”Chinnery教授补充说，“我们现在就可以看到这种情况正在进行：线粒体的遗传密码以可测量的方式转移到核基因组中。”

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研究人员还注意到，插入核DNA的线粒体DNA片段，有时会导致罕见的疾病，包括一些罕见的遗传性癌症。研究小组观察了从12500个肿瘤样本中提取的序列，发现来自线粒体的DNA在癌细胞的DNA中更为常见。

鉴于核基因组始终处于不断损伤和修补的过程，研究人员猜测，这些来自线粒体的插入片段或许就像创可贴一样，试图修补细胞核DNA出现的损伤。“有时它起了作用，但偶尔它帮了倒忙，反而触发了癌症。”Chinnery教授推测说。

目前，研究人员还无法解释线粒体DNA究竟是如何把自己插入核DNA的，比如是直接插入还是通过RNA之类的间接插入的。这些分子机制还有待后续研究揭秘。此外，如果说线粒体DNA会进入细胞核插入核DNA，那么反过来，细胞核DNA是不是也有可能进入线粒体呢？研究小组表示他们目前还没有找到相关证据。但总而言之，这些发现再次刷新了我们关于线粒体DNA遗传的认知。

参考资料：

[2] A new route to evolution: how DNA from our mitochondria works its way into our genomes. Retrieved Oct. 9, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/966567

[3] Shiyu Luo et al., (2018), Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans, PNAS, DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1810946115