“多格列艾汀”诞生记：全球首款获批的GKA类糖尿病新药

▎药明康德内容团队报道

10月8日，中国国家药监局（NMPA）宣布已批准华领医药的1类新药多格列艾汀片上市，适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。该药是华领医药历时10年研发的一款葡萄糖激酶激活剂（GKA），它的获批有着重要的意义。“多格列艾汀的获批不仅意味着华领医药迎来其创立以来的首款新药，也标志着GKA在被发现半个多世纪后终于迎来首款获批的药物，这是糖尿病治疗领域的一个重要突破。”华领医药创始人、首席执行官（CEO）陈力博士日前在接受药明康德内容团队采访时表示。

那么，作为一款拥有全新机制、中国首批的“first-in-class”新药，多格列艾汀的开发背后有着怎样与众不同的故事？它独特的作用机制又将给糖尿病患者治疗带来哪些改变呢？本文中，就让我们跟随陈力博士一起了解下多格列艾汀的诞生故事。

图片来源：华领医药提供，药明康德内容团队制作

50多年前的重大发现

多格列艾汀的发现，还要从葡萄糖激酶（GK）在人体血糖稳态中的作用说起。1927年，研究人员观察到，将少量的D-葡萄糖注入到狗的十二指肠胰腺动脉中，会导致其全身血糖降低，并首次提出血糖的主要信使功能概念。此后，研究人员在其它动物实验中发现，血糖升高还可刺激胰岛素的分泌增加。但对于葡萄糖激酶和血糖稳态之间的具体关系，在很长的时间内依然不清楚。

转折发生在1968年。当年，Franz Matschinsky教授和他的同事们在发表的文章中指出，他们在肥胖小鼠中开展的实验发现，葡萄糖激酶存在于分泌胰岛素的胰岛β细胞中。同时，研究还显示，葡萄糖激酶能感知β细胞中葡萄糖的变化，根据血糖浓度的变化调节葡萄糖的代谢，并强调胰岛素在调节能量代谢中起着重要的作用。基于这些发现，研究人员在论文中提出“GK是葡萄糖代谢传感器”的概念。

这些关键性发现以及随后的一系列研究为葡萄糖传感机制的研究奠定了坚实的基础。Franz Matschinsky教授也因建立“葡萄糖激酶在血糖稳态调控中的核心功能”的概念被誉为“葡萄糖激酶之父”。他的研究也得到行业的高度认可，曾获得1995年美国糖尿病协会（ADA）颁发的美国糖尿病研究领域的最高奖项——班廷奖（Banting Medal），以及2020年全球内分泌学、糖尿病和代谢研究领域的最高奖项——Rolf Luft奖等荣誉。值得一提的是，自2018年以来，Franz Matschinsky教授也是华领医药糖尿病学专家委员会的成员之一。

▲Franz Matschinsky教授（图片来源：参考资料[3]）

随着研究的进展和更多的发现，现在人们已经逐渐认识到，与空调中的温度传感器可以感知温度变化一样，人体的血糖变化也受传感器的调控，这个传感器就是——葡萄糖激酶。葡萄糖激酶存在于人体的肝脏、胰岛、肠道、下丘脑等器官和组织中。作为人体血糖稳态的传感器，葡萄糖激酶能够自动开启升糖和降糖机制，以使人体血糖维持在正常的生理稳态范围。

具体而言，葡萄糖激酶主要通过调节控糖激素的释放和糖原合成两个路径来维持血糖的稳态，并需要分布在多个器官中的葡萄糖激酶联手同时参与。当血糖过高时，胰岛β细胞和肝细胞中的葡萄糖激酶活性均会增加，分别促进胰岛素分泌、肝糖原合成。与此同时，胰岛α细胞中的葡萄糖激酶活性也会增强，抑制胰高糖素释放，从而达到降低血糖的目的。反过来，当血糖过低时，葡萄糖激酶的表达与活性也会随之下降，从而使血糖上升至生理目标范围。

▲2型糖尿病患者的葡萄糖激酶表现和功能受损（图片来源：华领医药提供）

然而，研究发现，在2型糖尿病患者中，普遍存在葡萄糖激酶表达或活性下降的现象，这使得患者中的“传感器”无法正常地感受和传递葡萄糖水平，机体也无法正确分泌控糖激素，导致血糖稳态无法维持，糖代谢紊乱。这些重要发现使研究人员意识到，如果能恢复葡萄糖激酶的功能及其活性，那么就有望将2型糖尿病患者的血糖稳态维持到一个正常的水平。

葡萄糖激酶在血糖稳态中核心功能的揭示为开发新型2型糖尿病药物指明了方向。2003年，来自罗氏（Roche）的研究人员在《科学》期刊上报道首个GKA药物，从此引起了全球糖尿病药物研发人员对GKA的关注。然而，GKA的研发之路并不顺利。在很长的时间内，一直没有GKA药物能成功进入3期临床研究。

利用血糖稳态“传感器”，从根源上治疗糖尿病

2010年底，陈力博士创立华领医药，致力于开发新型原创药物。在此之前，陈力博士曾担任罗氏中国研发中心首席科学官，他对罗氏在GKA领域领先的研究经验和产品管线都极为熟悉。很快，华领医药从罗氏引进了一款GKA先导化合物，这正是多格列艾汀的雏形。

谈及为何选择开发全球尚未有成功先例的GKA药物时，陈力博士说道：“虽然目前已有多款2型糖尿病药物获批，但它们尚未能解决2型糖尿病发生的根本原因——胰岛β细胞功能下降，因此我们需要换一种思路来解决糖尿病的问题。如前所述，葡萄糖激酶是血糖稳态的传感器，因此有望从源头上来攻克这个难关。”

据陈力博士介绍，多格列艾汀正是起源于“葡萄糖激酶之父”Franz Matschinsky教授和罗氏合作开发的第四代葡萄糖激酶激活剂，具有优化的药效和安全性。该药旨在通过对2型糖尿病患者血糖传感器GK的功能修复，重塑人体血糖稳态，达到治疗2型糖尿病的效果。为了能更好地探索和推进GKA的研究和开发，华领医药还聘请Franz Matschinsky教授担任其高级科学顾问。

2012年2月，华领医药正式启动多格列艾汀（HMS5552，dorzagliatin）研究项目。不过，开发一款具有全新作用机制的“first-in-class”新药并非易事。“在华领医药启动多格列艾汀项目的时候，全球范围内已经有大约8款GKA候选药进入到2期临床阶段，但最后都没有开发成功。截止目前，华领医药的多格列艾汀也是全球范围内唯一一个在3期临床中取得成功并获批上市的GKA药物。”陈力博士说道。

那么，多格列艾汀因何能在起步较晚的情况下脱颖而出，最终成为全球首个获批的同类药物呢？

在陈力博士看来，这主要得益于两方面的原因。一方面是华领医药团队对葡萄糖激酶功能的深刻理解和独特的研发策略。“GK是血糖传感器，其核心功能是根据血糖浓度的变化双向调节内分泌功能。然而，许多失败的GKA在初始的设计上只强调GK的降糖作用，忽视了它的双向调节功能，因此造成疗效持续乏力，且难以规避低血糖风险。”陈力博士介绍道，“在多格列艾汀的开发中，华领医药始终关注在有效的GKA浓度内提高GK效率的同时，也保护GK的传感功能，以避免GK的葡萄糖依赖性遭到破坏，从而达到对2型糖尿病患者血糖稳态的修复。同时，我们还通过优异的化学制剂技术支持了GKA在肝脏、胰腺、小肠等关键器官的作用。”

多格列艾汀研究得以顺利进行的另一个原因则是合作的力量。陈力博士表示：“作为一个新锐公司，开发一款‘first-in-class’新药所面临的挑战和困难可想而知。非常感谢政府和监管机构、投资方、临床医生、临床试验机构、患者及其家属、CDMO等在多格列艾汀的研究和注册申报过程中给予的支持和帮助，多格列艾汀的获批是大家齐心协力的成果。”

其中，他还特别提到了合作伙伴合全药业。据了解，合全药业是华领医药在合作研究开发生产（CDMO）领域的长期合作伙伴，在多格列艾汀的研发过程中，双方在原料药和固体分散体的工艺开发、生产、分析等方面通力合作。2021年，合全药业外高桥基地（固体分散体工艺开发）及常州基地（原料药及固体分散体生产）顺利通过了NMPA对多格列艾汀的上市批准前检查，为这款2型糖尿病新药在中国获批上市打下了坚实基础。2022年2月，合全药业与华领医药针对多格列艾汀签订商业化生产合作协议，将助力这款新药在中国获批上市后的商业化供应。

多格列艾汀的治疗潜力很快便在临床试验中得到了验证。2018年5月，多格列艾汀的2期研究取得成功，并在国际权威期刊《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》上发表。2020年12月，华领医药宣布成功完成多格列艾汀的两项3期注册临床研究，并达到主要疗效和安全性终点：一项是名为SEED的研究，针对的是初发未用药的2型糖尿病患者；另一项是名为DAWN的研究，针对的是二甲双胍足量治疗失效的2型糖尿病患者。值得一提的是，2022年5月，《自然-医学》杂志同时在线发表了这两项3期注册临床研究结果的同行评议论文。

这两项3期临床研究均表明，在治疗期内，多格列艾汀能够快速起效，持续、有效降低糖化血红蛋白，显著降低2型糖尿病患者餐后两小时的血糖值，并能持续改善β细胞功能和胰岛素抵抗。而且，患者的低血糖发生率很低，没有胃肠道等副作用，具有良好的安全性和耐受性。

基于这一积极结果，2021年4月，中国国家药监局受理了多格列艾汀的新药上市申请。如今，该药正式在中国获批，距其立项已过去近10年的时间，而距葡萄糖激酶是血糖稳态“传感器”这一功能的揭示已过去半个多世纪。

回首这一漫长的开发历程，陈力博士认为：“所有的尝试、冒险、付出都是值得的，因为多格列艾汀是一款具有全新作用机制的‘first-in-class’新药，它的治疗理念是‘修复传感，重塑稳态，从源头上治疗2型糖尿病’，有望革新糖尿病现有的治疗方式。”

图片来源：123RF

未来可期

除了本次获批的适应症，华领医药还在探索多格列艾汀的更多治疗潜力。

已有临床研究显示，多格列艾汀与DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂的联合用药在控制血糖方面显示出了明显增效作用，具有在不同控糖需求和不同疾病阶段的2型糖尿病患者中广泛的应用潜力。而另一项在终末期肾功能损伤患者中进行的1期研究则表明，多格列艾汀单药治疗有望成为一款无需调整剂量应用于糖尿病肾病的口服降糖药。此外，华领医药还计划把多格列艾汀拓展到1型糖尿病领域。

值得一提的是，多格列艾汀还有望在糖尿病缓解方面取得进展。2021年9月，华领医药公布的一项最新研究结果显示，服用多格列艾汀血糖达标的部分患者在停药52周后，有65.2%的患者血糖维持在稳态状态。“这是一个重大的突破，有望对糖尿病的治疗和管理提供一个新的理念！”陈力博士兴奋地说道，“这一研究结果有望进一步引发医疗界对于‘糖尿病缓解’的积极探索，并有望为2型糖尿病患者带来全新的治疗方案。”

100年前，胰岛素的发现，让糖尿病的治疗发生了革命性的变化。在过去的一个世纪里，磺脲类药物、α糖苷酶抑制剂、双胍类药物、格列奈类药物、恶唑烷二酮类药物、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂等一系列创新疗法的出现，已经让糖尿病变成一种可管可控的慢性疾病。而全新机制的GKA药物多格列艾汀的获批将为人类攻克糖尿病增添一枚新的利器。希望随着科学的进步和技术的发展，我们可以对糖尿病进行更加有效的预防和治疗，早日消除它对人类健康的威胁！

参考资料：

[1]国家药监局批准多格列艾汀片上市. Retrieved Oct 8 , 2022. From https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20221008173753169.html

[2]Franz M.Matschinsky and David F. Wilson. (2019). The Central Role of Glucokinase in Glucose Homeostasis: A Perspective 50 Years After Demonstrating the Presence of the Enzyme in Islets of Langerhans. Frontiers in Physiology. doi:10.3389/fphys.2019.00148

[3]perelman school of medicine at the university of pennsylvania. From https://www.med.upenn.edu/apps/faculty/index.php/g5455356/p13546

[4]华领医药高级科学顾问FranzMatschinsky教授获2020年RolfLuft奖. Retrieved Feb 25，2020，from https://www.huamedicine.com/news-103

[5] 华医药从罗氏集团公司引进治疗糖尿病创新药. Retrieved Dec 20，2011，from https://www.huamedicine.com/news-51

[6] Dalong Zhu, Shenglian Gan, Yu Liu,et al.(2018). Dorzagliatin monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes: a dose-ranging, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. The Lancet Diabetes & Endocrinology. doi:10.1016/S2213-8587(18)30105-0

[7]祝贺！国际顶级医学期刊《自然-医学》同时发表两篇关于华领医药全球首创糖尿病新药多格列艾汀的III期研究结果的同行评议论文. Retrieved May 13 , 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/PKqTGJX4rm_7cP2PNRoZ3Q

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