前沿｜不再有“甜蜜的负担”，新型T细胞疗法有望治疗/预防1型糖尿病

▎药明康德内容团队编辑

1型糖尿病（T1D）是一种器官特异性的自身免疫疾病，这种疾病起因于自身反应性T细胞将胰岛中用于产生胰岛素的β细胞作为攻击目标，导致内源性胰岛素分泌功能严重受损。调节性T细胞（Treg）是人体免疫系统的重要组成部分，对维持外周免疫耐受性、防止过度免疫反应和自身免疫非常重要。近年来，随着研究的深入，Treg细胞被发现与T1D之间存在着密切关联。有研究表明FOXP3+ Treg细胞在维持胰岛特异性免疫耐受中起着关键作用，Treg数量减少或功能受损可能是T1D发病机制的核心，因此增加Treg细胞的数量或功能活性已成为治疗和预防T1D的主要候选策略。然而，自然状态下抗原特异性Treg细胞的比例极低，现有的体外扩增手段可能破坏Treg自身稳态平衡，使其转变为效应T细胞。近期，美国Benaroya研究所和西雅图儿童研究所的合作团队通过结合同源定向修复机制和慢病毒T细胞受体（TCR）递送技术，成功设计了一种高效率的基因编辑工具，从人原代CD4+ T细胞中产生了持久的抗原特异性Tregs（EngTregs）细胞，这些细胞在免疫系统开始攻击自身组织时对其进行监控和抑制，成功阻止了小鼠糖尿病的发生，相关研究成果已发表在《科学》杂志子刊《科学-转化医学》上。

据了解，这项工作是建立在研究团队近十年的工作基础上，此前，他们已经开发出了一类表达FOXP3基因的Treg，该基因的表达是Treg细胞的特征之一，发生在这个基因的突变或缺陷与Treg细胞死亡相关。在既往研究中，他们所设计构建的Treg细胞已经成功地抑制了效应T细胞，在这篇研究中，科学家们进一步使这些细胞对胰岛β细胞更具特异性，由此避开了可能出现的免疫抑制问题，并提高了它们的功效。

研究人员结合了两种方法来构建对胰岛β细胞上的抗原具有特异性的Treg细胞：他们利用同源定向修复机制来提高Treg细胞中FOXP3基因表达，并基于慢病毒载体进行人类T细胞受体基因转移。对于后者，他们使用了七种不同的胰岛特异性T细胞受体，所有这些受体都来自于从1型糖尿病患者中分离出来的效应T细胞，以此来提高Treg细胞对1型糖尿病中β胰岛细胞的特异性。

经实验检测，这些抗原特异性Treg细胞可在体外抑制效应T细胞，之后研究人员开始在小鼠模型中测试这些细胞的体内活性。他们将这些Treg细胞与效应T细胞混合，并将它们注射到小鼠体内，这些小鼠在注射效应T细胞后会发展成1型糖尿病，在接下来的49天内观测其血糖水平。被注入抗原特异性Treg细胞的小鼠在观测结束时几乎完全没有患上糖尿病，而那些被注射了安慰剂的小鼠在第9天和第15天之间都出现了糖尿病病症。

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此外，抗原特异性Treg细胞在胰腺组织中的持续存在对于产生长期的治疗效果十分关键。对小鼠模型的长期观测结果表明，这些Treg细胞成功地维持了持久的治疗效果。在观测期结束时，科学家们惊喜地发现，他们所制造的EngTregs细胞在治疗组小鼠中的丰度与健康对照组小鼠的天然Tregs相近。

本研究的发现有力地支持了EngTregs细胞治疗1型糖尿病的巨大潜力，这一技术有望在其他的器官特异性自身免疫病或炎症性疾病中得到应用。本文的通讯作者之一David Rawlings博士十分看好这项工作的临床转化前景，他相信这种T细胞疗法将在不久的将来进入人体临床试验阶段。根据这篇论文的研究结果，Rawlings博士和他的团队对他们生产及扩大EngTregs细胞群的方法进行了优化，以便用于临床试验，初步结果将在美国细胞和基因治疗学会（ASCGT）近期一次国际会议上发布。

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