毒药变良药！科学家怎么找到了现实中“不存在”的疗法？

▎药明康德内容团队编辑

提到迷幻药，大家首先对它的印象是不是都是比较负面的？确实，它的致幻作用、潜在的成瘾性令人闻之色变。但实际上，迷幻药最初被开发用于治疗精神疾病，并且一些研究已经获得了初步的成果。只是后来，由于它能够令人产生愉悦感的特性被过度应用于娱乐用途，才导致迷幻药被禁止用于任何场景。药是好药，只是人类把它”玩坏了“。

直到近十年，迷幻药才从“小黑屋”中被放出来，可以继续进行疾病治疗用途的研究。今天我们的故事，将从迷幻药和治疗抑郁症之间的不解之缘展开。

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来源于神奇蘑菇的“迷幻药”——治疗抑郁症的双刃剑

早在2016年，来自美国的科学家就曾提出，一种从神奇蘑菇中提取出来的致幻化合物有可能用于治疗重度抑郁症患者。研究人员们观察到，大剂量摄入这种蘑菇能够改变一个人的性格，使之变得活泼开朗，而且这种作用持续的时间极长，甚至能够达到1年以上。

如果成功把这种蘑菇里使人开心起来的成分提取出来用于治疗抑郁症，那它将成为多棒的药物啊！要知道，目前市面上的常规抗抑郁药物只对约1/3的患者有效，除了必须每天服用，通常还需要数周才能见效。

说干就干，研究人员们真的将“神奇蘑菇”中的主要成分裸盖菇素（psilocybin）提取了出来，并着手将其开发成用于治疗难治性抑郁症的药物。在早期临床试验中，裸盖菇素在抗抑郁方面的表现非常优秀——与之前观察到的结果一样，患者在服用药物几次后就能得到很好的疗效，而且效果可以持续一年甚至更久。基于此，裸盖菇素在2018年获得了FDA授予的突破性疗法认定。

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然而，裸盖菇素“迷幻药”的出身使之在推向临床的过程中始终蒙上了一层阴影。如果无法解决裸盖菇素这类“迷幻药”的致幻副作用，即使未来能被批准上市，其在临床中的局限性也非常多。首先，在使用迷幻药时，患者必须在医护人员的长时间监督下才行，不然迷幻药引起的幻觉可能会造成意外的事故。其次，迷幻药会诱发类似精神病的疾病，因此如果患者的一级亲属（父母、子女及亲兄弟姐妹）患有精神分裂症，这类患者也不建议使用迷幻药。

总体来说，使用这类药物的成本和复杂程度都太高了，因为基于如今庞大的抑郁症患者人数，诊所和医护人员永远都不会够用。那有没有办法能够将“迷幻药”的抗抑郁作用与致幻作用分隔开来？

有！自2020年开始，许多不同的研究小组已经证明，可以实现将迷幻药的“疗效”与“副作用”分割开来。一些研究人员发现，裸盖菇素的抗抑郁作用来自于与血清素2A受体的结合，能促使人体大量分泌“快乐分子”，而其致幻作用则是由于激活了血清素2A受体的一条下游信号通路，受脂质调控。研究人员可以通过设计更偏好抗抑郁作用通路的药物分子，让迷幻药只留“疗效”不要“副作用”。这为开发不会致幻的迷幻药类药物治疗抑郁症提供了理论上的可行性。

计算机药物开发技术使理论中的“虚拟药物”变为现实

事实上，发现我们今天要介绍的这些新药的科学家们一开始并没有想寻找抗抑郁药物，他们只是想找到能够影响参与调节情绪的大脑血清素系统的分子。随着研究工作的开展，该研究团队获悉其他团队发现裸盖菇素对治疗抑郁症有“奇效”后，研究人员们才对这方面的研究产生了兴趣。

当时，这个研究团队里人才济济。加州大学旧金山分校的科学家布赖恩·肖切特（Brian Shoichet）在利用计算机模拟技术进行药物开发方面颇有心得，是该领域内的先驱。而耶鲁大学的化学家乔恩·埃尔曼（Jon Ellman）则在化学分子结构方面极为稔熟，他还发明了能够合成另一种常见迷幻药LSD的结构的核心方法。与肖切特一起，他们利用从其他实验室可以轻易复制的基本分子基础结构，建立了包含7500万个分子的3D结构的化合物库。这些分子有一大部分是计算机“虚构”出来的化合物，它们在现实中可能存在，也可能不存在。

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在一次会议讨论中，肖切特和埃尔曼产生了一个有趣的想法——是不是可以在他们的虚拟分子库中找到与裸盖菇素这样的迷幻药以相同方式起作用的分子，从而开发出更好的用于治疗抑郁症或焦虑症的精神科药物？并且他们希望这种药物不会产生其标志性的副作用——幻觉。

现在，虚拟分子库有了，万事俱备，只欠一股“东风”。由于迷幻药物发挥作用的途径就是与血清素2A的受体进行相互作用，俩人立刻找到了一位在这方面经验丰富的专家加入了团队。

布莱恩·罗斯（Bryan Roth）是北卡罗来纳大学教堂山分校的精神病学家和药理学研究员，他曾在神经递质血清素及其受体的结构生物学方面发表过开创性的研究。于是，三人将自己在专业领域上的特长发挥到了极致，共同领导了这一有趣的项目。

在改进了筛选方法和目标后，研究人员们一开始获得了数以百万计的候选药物。但当他们利用计算机把这些候选药物的3D结构与血清素2A受体的3D结构进行匹配后——就像在进行一个3D拼图游戏，最终数百万个候选药物里竟然只剩下了17个潜在可用的分子。而在研究人员把这17个候选分子真实地合成了出来之后，只剩下两个候选分子能和血清素受体进行相互作用了。幸运的是，这两种分子在小鼠上的验证试验均取得了成功，其研究结果近期被发表在了《自然》杂志上。

在一项实验中，研究人员通过把小鼠倒吊几分钟使之处于压力状态来测试这些候选分子是否起效。没有抑郁体育bd的小鼠会努力挣脱，而被培育成表现出抑郁体育bd的小鼠则不会。但当给予这些抑郁小鼠计算机生成的分子进行治疗后，它们被倒吊后也会进行挣扎了。此外，这些小鼠并没有像接受了迷幻药后出现幻觉的小鼠那样，表现出摇头或抽动鼻子的行为。

也就是说，这些分子确实具有抗抑郁活性，并且还不具有致幻作用。更令人感到惊喜的是，它们对小鼠的治疗作用与现有的用于治疗抑郁症的药物氟西汀或百忧解一样有效，但剂量要低40倍！此外，尽管给药量很小，但这种硅衍生分子的抗抑郁作用却能够持续数周。

肖切特教授在采访中骄傲地表示：“这两个候选分子的物理特性特别好，脑渗透性高，也是最有效的。这些新疗法的另一个优点是其抗抑郁作用会在服用药物后的数小时内就发生，并且可能持续一年或更长时间。”

一些神经科学家也对这项研究表示了高度的认可，基于迷幻药的药物能让抑郁症患者更接近治愈，而不是简单地治疗疾病体育bd。

目前，研究人员已经从利用计算机方法筛选候选药物转向普通的药物发现阶段了。尽管研究结果令人鼓舞，但其功效仍远未达到研究人员想要的水平。因此，该团队对这些候选分子的结构进行了小幅修改，以确保它们更贴合血清素2A受体，同时去除可能会产生脱靶效应或毒性的不必要的部分。对于他们来说，使这款药物真正步入临床的路还很长。

研究花絮——种“瓜”得“豆”

肖切特教授在一次采访中说道：“尽管这种计算机模拟方法存在着大量的假阴性结果——就像你撒网想捕鱼却捞上来很多破鞋一样，但它已经足够正确了。”

在这项研究中，最令人感到吃惊的是，尽管一开始希望发现的潜在药物目标是类似于LSD结构的迷幻药，但该研究中最终发现的潜在药物分子的结构却根本不像LSD。这似乎是上帝和研究人员们开了个小玩笑。但从另一方面来说，通过这种计算机模拟技术进行潜在药物筛选的模式拓展了现有药物开发模式的边界，可能使更多“超乎想象”的新药分子被发掘出来。

这项研究的意义不仅仅在于首次成功地利用计算机技术虚拟地构思出了能够将抗抑郁作用与致幻作用相分隔的药物，还在于证明了通过这种大规模的计算机策略进行药物开发的可行性。或许在不久的将来，生物医药公司都有机会利用这种药物开发方法，让药物开发的模式更多元化，拥有更多的可能性，从而开发出更好的药物，最终造福更多的患者。