Cell：女性为何更易患阿尔兹海默病？人类的发病风险或与X染色体密切相关！

来自凯斯西储大学等机构的科学家们通过研究表明，相比男性而言，女性大脑中名为泛素-特异性肽酶11的X染色体连锁酶类的表达水平会更高，这或许就会导致tau蛋白在大脑中的积累水平更高。

对小鼠和人类大脑组织进行研究表明，或许存在一种特殊机制能解释阿尔兹海默病基于性别的差异，包括为何女性更易于患阿尔兹海默病。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women”的研究报告中，来自凯斯西储大学等机构的科学家们通过研究表明，相比男性而言，女性大脑中名为泛素-特异性肽酶11（USP11，ubiquitin-specific peptidase 11）的X染色体连锁酶类的表达水平会更高，这或许就会导致tau蛋白在大脑中的积累水平更高。

本文研究中，研究人员建立了一种框架来识别能增加女性对tau蛋白病（tauopathy）易感性的其它X连锁因子。研究者表示，女性患阿尔兹海默病的频率大约是男性的两倍，这种易感性增加背后的机制，目前研究人员尚不清楚，一种潜在的解释就是女性大脑中会表现出高水平的tau蛋白积累。

女性为何更易患阿尔兹海默病？人类的发病风险或与X染色体密切相关。

图片来源：Cell (2022). DOI:10.1016/j.cell.2022.09.002

消除过多tau蛋白的过程始于向tau蛋白添加上一种名为泛素的化学标签，由于这一过程的功能异常会导致tau蛋白的异常积累，因此研究者Kang等人就想研究寻找，通过增加或移除泛素化标签是否能增加这种酶系统的活性。研究者发现，雌性小鼠和人类在大脑中会天然表达高水平的USP11，而且USP11水平也与雌性（并非雄性）大脑的tau病变存在着强相关性，此外，当研究人员从大脑tau病变的小鼠模型机体中遗传性地剔除USP11后，雌性动物就会优先受到保护而免于tau病变以及大脑的认知损伤；雄性动物也能被保护抵御大脑中的tau病变，但几乎并未达到雌性的程度。

相关研究结果表明，雌性体内USP11酶的过度活性会驱动其增加对阿尔兹海默病tau病变的易感性，但研究者提醒道，发生tau蛋白病的小鼠模型或许并不能完全反映人类中tau病理学表现中的性别二态性（sexual dimorphism）。研究者Kang说道，就影响而言，好消息就是USP11是一种酶类，而酶在传统上能通过药理学方法被抑制，我们希望能尽快开发出一种发挥作用的药物，从而保护女性免于患高风险的阿尔兹海默病。

综上，本文研究结果表明，抑制USP11所介导的tau蛋白的脱泛素化或许能提供一种有效的治疗性机会来保护女性免于阿尔兹海默病和其它tau蛋白病风险的增加。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yan Yan，Xinming Wang，Dale Chaput, et al. X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.09.002