在阿尔茨海默病临床试验中，Aβ水平的变化能代表认知变化吗？

近日，渤健生物的Menglan Pang和Changyu Shen领衔的研究团队在Alzheimer’s ＆ Dementia期刊发表重要研究成果。

阿尔茨海默病 (AD) 的病理学特征是β淀粉样蛋白（Aβ) 沉积物、含tau蛋白的神经纤维缠结、神经元损伤和退化等[1]。临床则表现为进行性认知衰退、行为改变等，在一定程度上增加了护理人员、家庭以及社会的负担[2]。

基因数据、生物标志物和临床观察等[3]均强调，降低脑实质内的Aβ仍然是延缓AD疾病进展的相关靶点。但是既往靶向Aβ的随机对照临床试验（RCT）却产生了不一致的试验结果，Aβ病理变化与AD的认知功能之间的联系仍存在激烈争论[4]。

那么，大脑Aβ斑块的减少到底是否可以代表由AD引起的痴呆或认知功能下降的延缓呢？

Ackley等人[5]的团队曾在2021年发表了一篇关于Aβ水平降低与认知变化关系的工具变量荟萃分析，得出的结论是否定的，他们认为在大多数典型的RCT中，β淀粉样蛋白的减少并不能从根本上改善认知能力。

近日，渤健生物的Menglan Pang和Changyu Shen领衔的研究团队在Alzheimer’s ＆ Dementia期刊发表重要研究成果。他们在纠正原始数据的不一致并添加新的RCT后又重新进行了一次meta分析。有趣的是，这次更新的荟萃分析却得出了相反的研究结论，最新结果显示，AD患者Aβ斑块的减少与认知功能下降之间可能存在因果关系，Aβ是治疗和预防AD的可行生物学靶点。

接下来就一起来看看这个研究是如何开展的。

在Ackley等人[5]发表的原始研究中，使用工具变量荟萃分析法收集了截至2020年4月30日的14项RCT。在阿尔茨海默病研究论坛（alzforum.org）上进行搜索，以确定治疗“阿尔茨海默病”和“轻度认知障碍”的“淀粉样相关”药物；随后，在ClinicalTrials.gov上搜索以确定“已完成”、“终止”或“有效，未招募”的RCT相关药物；此外，试验要求有一个安慰剂对照组，并通过正电子发射断层扫描（PET）测量β淀粉样蛋白的标准摄取值比值（SUVR），通过痴呆严重程度评分量表（CDR-SB）、阿尔茨海默病评定量表-认知量表（ADAS-Cog）和简易精神状态量表（MMSE）测定认知功能，以此验证Aβ-PET SUVR的变化与认知功能改变之间的关系。

而在本次更新的荟萃分析中，基于Ackley等人[5]的原始研究，三位作者分别独立审查了ClinicalTrials.gov上Aβ-PET SUVR、CDR-SB、ADAS-Cog和MMSE的源数据，以及发表的文章和临床研究报告；另有一位作者按原始论文中使用的搜索策略和选择标准，发现ClinicalTrials.gov上“最后一次更新发布”日期在2020年4月30日至2022年3月1日之间的有4项。最终有2项试验aducanumab的PRIME和donanemab的TRAILBLAZER-ALZ符合纳入标准，被纳入本次更新的meta分析。

RCT特征总结

研究结果发现，Aβ-PET SUVR每降低 0.1个单位，分别与CDR-SB、ADAS-Cog、MMSE评分降低0.09（95% CI: 0.034–0.15）、0.33（95% CI: 0.12–0.55）和 0.13（95% CI: 0.017–0.24） 有关。这表明，Aβ斑块的减少与认知功能的下降之间可能存在具有显著统计学意义的因果关系。

注：此森林图表示通过PET SUVR测量的Aβ减少对 (A) CDR-SB、(B) ADAS-Cog 和 (C) MMSE 变化的影响。效果估计的正值——PET SUVR每减少0.1个单位——表明 Aβ减少会减少认知和功能下降。菱形的中心和宽度分别代表汇总估计值和95% 置信区间。另外，lecanemab 试验未发表，在敏感性分析中被排除在“所有发表的数据”和“所有发表的抗体数据”类别之外。最近的Aβ靶向抗体包括 gantenerumab、aducanumab（ENGAGE、EMERGE、PRIME）、lecanemab 和 donanemab 试验

本研究按Ackley团队的工具变量荟萃分析原始路径和检索策略进行，验证了Aβ-PET SUVR的变化在AD引起的认知功能下降方面的相关性。工具变量荟萃分析的优势在于利用随机化作为工具变量来消除潜在混杂偏差，另外，多个RCT数据的整合使研究在准确性和严谨性方面颇为亮眼，但也仍有一些局限性：

首先，该荟萃分析中包括的个体处于AD的不同阶段，未能有效区分前驱性、轻度或中度AD。从生物学角度出发，不同亚分组人群可能从抗Aβ治疗中能有不同程度的获益[6]。其次，该研究虽然考虑了Aβ沉积与认知功能下降之间的线性关系，但这种关系的精确时间和空间的动态变化尚不清楚。再次，研究受到大多数典型临床试验的限制，无法跟踪到后续。除此之外，临床试验中使用的临床评分，尤其是MMSE，由于其敏感性有限，并不能准确评估AD早期阶段的认知功能变化。最后，本分析中包含的各个试验所使用的放射性示踪剂在敏感性、特异性和其他性能指标上有所不同，也可能会造成微小的差异[7]。

更值得关注的是，靶向Aβ的药物在AD治疗领域仍是探讨的话题之一，此次荟萃分析得出的结论表明，Aβ-PET的减少与认知功能下降之间可能存在因果关系，这不仅突出了Aβ作为AD中可行的生物学靶点的可行性，更将彻底地使大家了解到靶向Aβ的药物在治疗AD中的潜力。

另外，Aβ-PET SUVR值或许可作为后续AD相关试验的生物标志物，将比以认知功能测量作为临床终点更具有经济和时间效益，进而指导未来的药物开发和临床应用。

参考文献：

[1] Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA research framework: toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562.

[2] McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011;7:263-269.

[3] Karran E, De Strooper B. The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:306-318.

[4] Karlawish J, Grill JD. The approval of Aduhelm risks eroding public trust in Alzheimer research and the FDA. Nat Rev Neurol. 2021;17:523524.

[5] Ackley SF, Zimmerman SC, Brenowitz WD, et al. Effect of reductions in amyloid levels on cognitive change in randomized trials: instrumental variable meta-analysis. BMJ. 2021;372:n156.

[6] Mangialasche F, Solomon A, Winblad B, et al. Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol. 2010;9:702-716.

[7] Krishnadas N, Villemagne VL, Doré V, et al. Advances in brain amyloid imaging. Semin Nucl Med. 2021;51:241-252.