真菌脑膜炎主要病原体类群特有繁殖方式调控基础和进化途径研究中取得新进展

中国科学院微生物研究所真菌学国家重点实验室王琳淇研究团队在Nature Communications发表了题为“Regulatory basis for reproductive flexibility in a meningitis-causing fungal pathogen”的文章，在线报道了真菌脑膜炎主要病原体类群特有繁殖方式调控基础和进化途径研究中取得的新进展。

《人间传染的病原微生物目录（征求意见稿）》（2021年版）指出真菌类病原微生物种类已由2006年版本所示59种上升至166种，揭示真菌感染已成为当前威胁我国人民健康安全的关键因素之一。基于病原真菌威胁日益严重，2022年10月25日，世界卫生组织针对侵袭性真菌病颁布了首份真菌重点病原体清单，隐球菌科病原真菌位列其中。

隐球菌科真菌是引起真菌脑膜炎的主要病原体类群，每年导致数十万人死亡，在我国其感染病死率超过30%。有性繁殖【包括双性生殖（bisex）和α同性生殖（α unisex）】促进了该病原体类群的感染、毒力进化和耐药变体的产生。其中，α同性生殖为隐球菌病原体特有繁殖策略，其通过创建遗传物质和核型多样化，促进了高毒菌株产生，造成北美严重的隐球菌暴发性感染。研究团队前期工作揭示了驱动隐球菌有性生殖分化的重要信号分子和分子细胞机制，为本研究开展奠定了基础。

本项研究以异新生隐球菌（Cryptococcus deneoformans，研究隐球菌科真菌有性生殖的模式病原体）为研究模型，构建了该病原体中首个转录因子基因缺失菌株库。通过发展系统生物学方法，针对八个有性生殖时空发育性状建立了定量和半定量的评估策略，揭示了374个隐球菌有性生殖相关的分子调控-表型关联（图2A和2B）。借助基因进化年龄分析，发现双性生殖的分子调控网络较为古老。在该调控网络中，鉴定了一个未报道的保守真菌交配途径（pheromone MAPK pathway）的组分Fmp1（图2C）。不同于双性生殖，一个近期进化的调控通路激发与协调了隐球菌α同性生殖周期中的5个连续发育过程。发现了该通路的底层组分Cua1为新颖的纺锤体极体相关蛋白，其大多数功能结构域来自于病毒（图2D和2E），且Cua1同源蛋白的编码基因仅在具有α同性生殖能力的隐球菌科真菌中存在。这些研究结果显示古老和近期进化的调控通路分别控制了隐球菌双性生殖和α同性生殖过程，提示隐球菌特有繁殖方式—α同性生殖为近期进化事件，该繁殖方式的获得可能与病毒感染和基因水平转移有关。

本项研究得到了国家重点研发计划（2021YFC2300400）、国家自然科学基金委面上项目、中国科学院科技创新“交叉与合作团队”的支持。微生物所王琳淇研究员为本文通讯作者，特别研究助理胡鹏杰博士、博士研究生丁浩和刘慧敏为共同第一作者。微生物所刘晓研究组、西南大学廖国建研究组、北京大学医学部杨恩策研究组本项工作给予了重要支持。