PNAS:帮助癌细胞长生不死的端粒延长分子,可作为癌症治疗靶点

  • 2023-01-04 18:00:18 健康一线
  • 陈更
  • 健康

万事万物,皆有始有终,对细胞而言,也是如此。在正常人类细胞中,位于染色体末端的端粒会随细胞分裂而不断缩短,当端粒缩短到一个极限后,细胞就会停止分裂,这就是著名的“海弗里克极限”。

然而,凡事皆有例外,与正常细胞不同,癌细胞可以无限分裂,其中一个重要原因在于癌细胞的端粒酶活性高,可以修复端粒,从而使细胞分裂不断进行下去。但值得一提的是,许多癌细胞并不依赖于端粒酶延长端粒,而是通过端粒延长替代机制(ALT)来防止端粒缩短,这些癌细胞也被称为端粒延长替代细胞(ALT细胞),它们占据人类肿瘤的大约10%。

近日,《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表一篇题为:The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted 的研究论文。

该研究表明,在ALT细胞中参与保护端粒长度的RNA分子——端粒重复RNA(TERRA),可以用于对抗耐药性ALT细胞。

PNAS:帮助癌细胞长生不死的端粒延长分子,可作为癌症治疗靶点

端粒重复RNA(TERRA)在正常细胞中含量很低,但在ALT细胞中含量则高得多。在那里,它会引起受控的DNA损伤,然后在一个被称为断裂诱导端粒合成(BITS)的过程中修复,最终增加端粒的长度。然而,这并不意味着ALT细胞端粒能无限量承受DNA损伤,当TERRA表达水平超过一定水平时,ALT细胞也会停止分裂并死亡。

该论文的第一作者 Bruno Silva 博士表示:当TERRA表达量增加时,端粒上的损伤也会增加,这将严重损害细胞的生存,即使是对DNA损伤更具抵抗力的癌细胞也无法再增殖。

PNAS:帮助癌细胞长生不死的端粒延长分子,可作为癌症治疗靶点

ALT细胞通过BITS过程修复端粒

实际上,这之前的研究中,该研究团队已经证明通过抑制TERRA的表达可以抑制癌细胞的增殖。他们首次开发了一种抑制TERRA转录的分子药物,减少了ALT细胞在端粒上的DNA损伤,从而阻止这些耐药癌细胞的端粒延伸。

PNAS:帮助癌细胞长生不死的端粒延长分子,可作为癌症治疗靶点

在这项发表于PNAS上的研究中,研究团队尝试了另一个相反的方向——观察在ALT细胞中过度表达TERRA会发生什么。

研究团队猜测假设,TERRA的表达很可能存在一个阈值,一旦超过这个阈值,端粒的过度损伤就会超出ALT细胞的修复机制的承受能力。

事实证明确实如此,他们发现,当过表达TERRA时,造成的高水平DNA损伤大大超出了DNA修复机制的修复能力,以至于这些细胞需要招募其他端粒来帮助消耗过量的TERRA,导致多个端粒同时丢失,最终阻碍了细胞的分裂。

PNAS:帮助癌细胞长生不死的端粒延长分子,可作为癌症治疗靶点

在ALT细胞中过度表达TERRA

这意味着,TERRA可能是一个独特的多功能治疗靶点:通过降低它的水平,我们可以阻止端粒的维持;而通过增加TERRA的水平,我们可以将DNA损伤提高到即使是癌细胞也无法修复的程度,最终导致癌细胞死亡。

简而言之,TERRA更像是一把双刃剑,无论是用哪一面(过表达或抑制)都能对敌人(ALT细胞)造成巨大的伤害。

PNAS:帮助癌细胞长生不死的端粒延长分子,可作为癌症治疗靶点

过表达TERRA导致ALT细胞死亡

目前,研究团队正在识别激活或抑制TERRA表达的蛋白,并计划开发靶向这些蛋白的小分子药物,以进行抗ALT癌细胞的临床前试验。

分享:

本文地址://www.styjt.com/jiankang/2023-01-04/621497.html

友情提示:文章内容为作者个人观点,不代表本站立场且不构成任何建议,本站拥有对此声明的最终解释权。如果读者发现稿件侵权、失实、错误等问题,可联系我们处理

半岛平台官网入口网站下载
7*24小时半岛电子下载入口
健康图文排名

文章排行榜

  • 周排名
  • 月排名
Baidu
map