个性化追踪M蛋白, EasyM推进骨髓瘤的精准医学实践
- 2023-01-06 18:00:16 健康一线
- 健康
多发性骨髓瘤占所有肿瘤的1%,是世界第二大血液肿瘤,其全球发病率高达1.78/10万人、我国骨髓瘤患者的五年生存率约为24.8%,日本为33.3%,而美国则是46.7% [1],并且骨髓瘤的治愈率极低,复发率高达28%,因此,发展高效灵敏的检测方法对于多发性骨髓瘤的治疗和预后具有重要意义。
图1.多发性骨髓瘤全球发病率[1]
临床上目前常用微小残留病灶(MRD)来对多发性骨髓瘤的发展进行评价。微小残留病灶(MRD)对于评估多发性骨髓瘤的缓解程度至关重要,多项研究已经证明,达到MRD阴性与生存结局改善相关,并且可以作为无进展生存(PFS)和总生存(OS)的替代治疗终点,但MRD评估的最佳时机仍有待确定。检测MRD的常用技术有下一代流式细胞术(NGF),二代测序(NGS)、正电子发射断层显像-X线计算机体层成像/核磁共振成像(PET-CT/MRI)以及质谱检测-M蛋白。其中,NGS作为新兴的MRD检测方法, 可以一次性检测多种肿瘤相关的基因突变(NGS-panel)负荷的变化,同时可以综合评估肿瘤亚克隆、新发克隆以及克隆性造血的因素,但普通NGS 技术的灵敏度只有2% 左右,导致其准确性稍显不足。而NGF 技术克服了传统检测技术灵敏性较低和缺乏统一标准的缺点,具有适用性广,检测迅速、简便等优点,但由于NGF仪器数据产出较大,对于计算机设备要求较高;同时实验流程的操作过程以及数据解读很大程度上依赖于技术员的专业水平;其对样本的质量和数量要求较高等条件限制了该技术在临床检验中的推广应用。而PET-CT/MRI等影像学检测技术虽然可以一次评估全身的肿瘤残留情况,对于及时发现肿瘤远处转移具有较大的优势。但仍然存在敏感性偏低的缺陷。基于上述技术的优劣,质谱检测M蛋白以其快速,精准,高灵敏度的技术优点越来越多的在临床上推广使用。M蛋白是单克隆增殖的浆细胞及其分泌的单克隆球蛋白,是多发性骨髓瘤复杂临床表现的主要作用分子。然而,在这两项重要的多发性骨髓瘤检测指标中,常常发现骨髓瘤患者MRD阴性,但血清M蛋白仍然为阳性(骨髓瘤治疗完全反应的定义是,强化治疗后血液中M蛋白完全被清除)。因此, M蛋白的定量检测对于诊断多发性骨髓瘤具有重要临床意义[2]。
图2.MRD检测的重要性。通过对比MRD检测前后对于治疗和预后复发的对比证明MRD检测的重要性。
目前测定M蛋白常用的方法有血清蛋白电泳(SPEP)和免疫固定电泳(IFE)技术。血清蛋白电泳在临床实验中被广泛应用于检测样本中的非正常蛋白质。血清蛋白电泳可以用来检测M蛋白,但是对于α2区或β区急性时反应蛋白或脂蛋白增高引起的峰型和M峰,比如多数肾病、肾小球肾炎患者α2区或β区多出现高尖的峰,血清蛋白电泳不能直接认定其为M蛋白,需要通过免疫固定电泳做进一步的确认。免疫固定电泳(IFE)技术是区带电泳技术与特异性抗血清的免疫沉淀反应相结合的一种免疫学分析方法,是临床鉴定M蛋白最常用的方法。免疫固定电泳在快速分离鉴别M蛋白方面有显著优势,且可对M蛋白进行分型,相比于骨髓细胞形态学检查和血清蛋白电泳具有更快速简单,更准确的特点。然而,上述两种方法在取样、检测和精确度以及对于人员素质的要求方面都较高,很难适应如今需要快速精准诊断的临床要求。此外,M蛋白序列具有个体异性,因而只有通过蛋白测序获得其序列,才能实现真正的个性化监测,而上述两种方法均无法获得蛋白序列信息。
图3. 血清蛋白电泳(SPEP)和免疫固定电泳(IFE)技术[3]
针对M蛋白临床快速准确检测存在的问题,上海快序生物在《基于质谱技术的。同时,结合其在蛋白质检测领域多年的技术积累发展了EasyM多发性骨髓瘤血检技术。
EasyM多发性骨髓瘤血检分为M蛋白测序和个性化监测两个阶段。
第一阶段:采用蛋白质质谱对诊断期MM患者血清中的M蛋白进行测序,仅需100微升,便可以在上海快序的蛋白测序平台上确定M蛋白的氨基酸全长序列。
第二步:个性化监测,在完成第一步获得了患者个体特异性的M蛋白序列信息后,快序生物便可以通过靶向蛋白质组学的方法,可对病程各个阶段的患者的血清M蛋白进行精准定量,追踪其浓度变化,实现对病情的监测。
图4.EasyM第一步:M蛋白测序;第二步:个性化监测
该技术具有高灵敏度、非侵入性和个性化三大优势。
高灵敏度:EasyM比现有临床使用的血检方法SPEP和IFE的灵敏度提高了200-1000倍,可提前半年左右发现骨髓瘤的复发,并避免了骨髓穿刺采样位置偏差所造成的假阴性。在2021年9月发表于癌症研究顶级期刊《CLINICAL CANCER RESEARCH》的一篇题为《A Personalized Mass Spectrometry–Based Assay to Monitor M-Protein in Patients with Multiple Myeloma (EasyM)》的研究性文章中,研究人员使用EasyM对参与 MCRN-001 临床试验的 26 名患者体内的M蛋白进行了检测,结果表明与血清蛋白电泳和免疫固定电泳相比,EasyM 将患者体内M蛋白的检测灵敏度(检测 0.58 mg/L 的 M 蛋白)分别提高了1,000 倍和 200 倍,再次证明EasyM 这种无创、灵敏的检测方法,与其他检测方法相比具有卓越的性能,未来有望成为多发性骨髓瘤监测和复发预测的理想选择[5]。
非侵入性:此外,骨髓穿刺的检测方法不方便频繁采样,且造成病人的痛苦,EasyM采用无创血液取样,便于常规检测,只需要50-100微升的血液,便可根据需要随时监测疾病状态。在2021年7月发表于蛋白组学研究知名期刊《Journal of Proteome Research》的一篇题为《Mass Spectrometry Provides a Highly Sensitive NoninvasiveMeans of Sequencing and Tracking M-Protein in the Blood of Multiple MyelomaPatients》的研究性文章中,研究人员使用EasyM对12个样本血清进行了M蛋白检测。结果表明与常规的ctDNA检测相比,EasyM所需的血清量仅为 50 μL,所需样本量较少,这极大提高了多发性骨髓瘤患者的非侵入性检测的准确性和无创性[6]。
个性化:最后,EasyM检测追踪患者个体特异性的M蛋白,因此每项检测都针对患者量身定制,无样本偏差,实现真正个性化精准医学。
通过EasyM多发性骨髓瘤血检技术,上海快序生物在3-5天内即可完成个性化监测,2-3周完成精确诊断。为多发性骨髓瘤患者下一步精准治疗方案制定提供了参考,保障了患者的生命健康。
快序生物的蛋白从头测序技术深度融合了质谱技术以及计算机AI算法,依托其先进的抗体测序技术,以多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)的微小残留病变(Minimal Residual Disease, MRD)检测为突破口,积极推动国内临床蛋白质谱技术的发展,并致力于推动多发性骨髓瘤目前临床检测技术方法的持续升级,以期让每一位临床患者都能从快序生物的技术升级中获益。
参考文献:
[1]https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS23523026(22)00165-X/fulltext
[2]Marion al.Early achievement of measurable residual disease negativity in the treatment of multiple myeloma as predictor of outcome.Br J Haematol . 2022 Mar 11. doi: 10.1111/bjh.18103.
[3] Jung D, Jain P, Yao Y, Wang M. Advances in the assessment of minimal residual disease in mantle cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2020 Sep 24;13(1):127. doi: 10.1186/s13045-020-00961-8.
[4] Liu GY, Tang O, Brotman DJ, Miller ER 3rd, Moliterno AR, Juraschek SP. Gamma gap thresholds and HIV, hepatitis C, and monoclonal gammopathy. PLoS One. 2020 Jan 15;15(1):e0224977.
[5].Liyasova M, McDonald Z,Taylor P, et al. A personalized mass spectrometry-based assay to monitorM-protein in multiple myeloma patients (EasyM)[J]. Clinical Cancer Research,2021.
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