丙球疯抢乱象：有专家意见明确不推荐，有医院写入诊疗手册

最近，丙种球蛋白因新冠受到了超乎寻常的关注，甚至一度引发抢购。

有人认为丙种球蛋白对新冠重症患者有效，因此引发了患者及家属的四处高价求购，但也有医生呼吁，丙种球蛋白对新冠治疗的意义不大，应该将药物留给真正有需要的患者。

丙种球蛋白，这个突然「爆红」的药物，对新冠真的有用吗？

能不能治新冠？目前证据不足

所谓丙种球蛋白，实际上是人免疫球蛋白制剂中「静注人免疫球蛋白（IVIG）」的俗称。

一直以来，IVIG 在临床上有着相当重要的地位，可以用于治疗部分免疫缺陷和自身免疫性疾病。尽管免疫球蛋白在人体中含量丰富，但一位献血者单次捐献的血浆中所含的免疫球蛋白却非常少，考虑到这一情况，血制品公司通常会将数万名献血者所捐献的血浆混合在一起[1]，将其中的免疫球蛋白提纯，并在一系列处理后制成供临床使用的 IVIG。

那么，对于新冠，丙种球蛋白能够起到什么作用？

新冠病毒感染人体后，前期主要通过入侵细胞并大量复制而损害细胞功能，但在感染后期，免疫系统针对新冠病毒的攻击所产生的强烈的炎症反应，如著名的「细胞因子风暴」。

基于新冠病毒感染的并发症早期由病毒介导、晚期由炎症反应介导的特点，有学者曾认为 IVIG 可以作用于新冠病毒感染的全程。

从理论上讲，IVIG 是一种抗体混合物，其中可能会含有一定量的抗新冠病毒抗体，从而阻断病毒的传播；此外，IVIG 含有大量具免疫调节功能的抗体[4]，可通过在体内发挥抑制细胞因子产生、抑制促炎细胞的分化和成熟、改变调节性 T 细胞比例等作用，进而抑制机体炎症反应的进行[5]。

但是，这一理论自诞生起就引起了极大的争议，在相继进行的临床试验中发现，在中和病毒方面，由于 IVIG 是一种从数万人血浆中浓缩得来的血液制品，就算其中存在新冠病毒抗体，抗体浓度将会在制造过程中被大量稀释，因此 IVIG 基本没有中和新冠病毒的能力。

而在免疫调节方面，IVIG 在很早之前就被用于治疗脓毒症等涉及严重的全身性炎症反应的疾病，但其效果存在极大争议。例如在针对脓毒症的研究中，部分对小型临床研究进行的 meta 分析[7][8]提示 IVIG 可以降低脓毒症患者的 28 日死亡率，但这些小型临床研究所得到的结果并未能在大型随机研究[9]中复现。

而在新冠病毒感染的临床研究方面，有小型回顾性研究[10][11]发现 IVIG 可降低重症新冠患者的 28 日死亡率、缩短住院时间，但随机对照研究[12]和大型 meta 分析[13]均未发现 IVIG 对重症新冠患者死亡率或接受机械通气的几率有任何影响。

不过，考虑到上述研究规模较小，且研究进行时新冠的特异性抗炎药物（如皮质类固醇、托珠单抗或 JAK 抑制剂）尚处于研究阶段，故上述研究并不能有力肯定或否定 IVIG 治疗新冠病毒感染的价值，未来仍需更多设计严谨、样本量合理的大型随机对照研究以检验 IVIG 是否的潜在作用。

不同方案有冲突，中华医学会专家意见明确不推荐

2023 年 1 月 4 日，《中华结核和呼吸杂志》在线发表《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》，在抗病毒治疗方面明确提出，不推荐丙种球蛋白。

《意见》专家组成员、解放军总医院呼吸与危重症医学部主任医师解立新表示，之所以不推荐丙种球蛋白治疗，是因为缺少循证医学证据。

「目前我们市面上常用的丙种球蛋白对于新冠治疗没有任何循证医学证据，我们不建议临床应用于治疗 Omicron 感染危重症患者，包括 Omicron 高免疫球蛋白，迄今为止也没有发表大样本临床研究证明其有效性，包括美国 NIH 指南也不做推荐，因此，一定要规范化治疗。」解立新说，「我们发布的这版专家推荐意见中，每一条都有很明确的证据，没有明确证据的，我们不会推荐。」

不过，在此前华西公布的新型诊治手册中，药物部分却包含了人免疫球蛋白，并推荐可在病程早期用于有高危因素、病毒载量较高、病情进展较快的患者。

而在协和公布的新冠感染基层诊疗经验中，虽然文字部分未提及丙种球蛋白作为抗病毒治疗，但在所附药物治疗流程图的重型、危重型治疗中，也出现了静注人免疫球蛋白的身影。

2023 年 1 月 6 日，国家第十版《新型冠状病毒感染诊疗方案》印发，该方案延续了此前版本的观点，在抗病毒治疗中并没有列入丙种球蛋白。

不过，在这版方案中在儿童特殊情况处理的 MIS-C 中则提到了 IVIG 的应用。

MIS-C 的全称是儿童多系统炎症综合征，这是儿童新冠病毒感染的一大严重并发症。在治疗 MIS-C 时，IVIG 则显示出了良好的效果。

多项大规模研究证实[15][16]，IVIG 单药即可有效治疗 MIS-C，而将 IVIG 与其他免疫调节药物联用时可获得更佳疗效。基于大量大规模研究所提供的的证据，IVIG 被包括美国风湿病学会、美国儿科学会和世界卫生组织等权威机构推荐用于治疗新冠病毒感染引起的 MIS-C。

但值得注意的是，对 IVIG 治疗有效的 MIS-C 通常具有川崎病（一种自身免疫性血管炎）样表现[15]，而非典型的新冠病毒感染相关炎症表现，且已知 IVIG 同样也是川崎病的有效治疗药物，因此，IVIG 可治疗 MIS-C，很难作为其可有效治疗新冠病毒感染引起的其他炎症反应的直接依据。

同样在新冠并发症领域，清华长庚此前与 1 月 5 日发布了《新冠感染相关性心肌炎简明诊治建议》，提到，所有暴发性心肌炎患者均应尽早给予免疫调节治疗，其中就包括 IVIG。

在新冠流行前，普通病毒性心肌炎的治疗方法也曾一度包括 IVIG，不过，有系统评价发现 IVIG 治疗病毒性心肌炎尚缺乏高质量随机研究，而一些小型研究的结果则存在冲突[14]，能否真的对新冠感染相关心肌炎产生真正有效的作用，仍需要更多研究进一步明确。

超免疫球蛋白是什么，对新冠有效吗？

另外，第十版指南还在抗病毒治疗中提到了与 IVIG 相似的「静注 COVID-19 人免疫球蛋白」。

除了通常意义上的丙种球蛋白（也就是上文所述 IVIG），临床上还有很多不同的人免疫球蛋白制剂。例如在被动物咬伤后注射的狂犬病人免疫球蛋白、在伤口污染后预防破伤风的破伤风人免疫球蛋白，以及用于防止乙肝病毒从母亲传播给子女的乙型肝炎人免疫球蛋白等，它们的生产工艺和 IVIG 非常相似，只是血浆来源变成了具有相应疾病抗体的献血者。

由于这种免疫球蛋白制剂里面所含的免疫球蛋白是针对单一病原体的抗体的混合物，因此通常将其称为「超免疫球蛋白」（Hyperimmune immunoglobulin），以和普通 IVIG 相区分。

「静注 COVID-19 人免疫球蛋白」正是这样一种超免疫球蛋白——通过采集大量新冠病毒感染康复者的恢复期血浆，再利用传统的免疫球蛋白生产工艺来提纯其中的抗新冠病毒抗体，即可获得含有高浓度抗新冠病毒抗体的超免疫球蛋白制品。

为了应对新冠疫情，多家药企试验性生产了新冠病毒超免疫球蛋白，不过，这款药物仍处于临床试验阶段。

迄今最大规模的涉及新冠病毒超免疫球蛋白的 ITAC 研究[6]发现，在住院治疗的非重症新冠病毒感染者中，相比安慰剂，剂量高达 400mg/kg 的新冠病毒超免疫球蛋白既不能改善患者的临床体育bd，也不能降低患者进展为重症乃至死亡的风险，还会使部分患者因产生超免疫球蛋白自身抗体而在接受治疗时出现额外不良反应。

此外，Omicron 不同亚株之间的免疫逃逸也同样影响超免疫球蛋白的效果，迄今为止尚无任何一个国家/地区批准新冠病毒超免疫球蛋白制品。而与其作用原理相似的恢复期血浆，就已经由于作用不明显且受免疫逃逸影响大，而被 WHO 明确不推荐。（策划：z_popeye｜监制：gyouza）

致谢：本文经 遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌 专业审核

题图来源：视觉中国

本文作者：方婧玉

参考资料：

[1]Perez EE, Orange JS, Bonilla F, et al. Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(3S):S1-S46. doi: 10.1016/j.jaci.2016.09.023

[2]Farrugia A, Quinti I. Manufacture of immunoglobulin products for patients with primary antibody deficiencies - the effect of processing conditions on product safety and efficacy. Front Immunol. 2014;5:665. doi: 10.3389/fimmu.2014.00665

[3]Tay MZ, Poh CM, Rénia L, et al. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):363-374. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8

[4]Siedlar M, Strach M, Bukowska-Strakova K, et al. Preparations of intravenous immunoglobulins diminish the number and proinflammatory response of CD14+CD16++ monocytes in common variable immunodeficiency (CVID) patients. Clin Immunol. 2011;139(2):122-32. doi: 10.1016/j.clim.2011.01.002

[5]Gelfand EW. Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatory diseases. N Engl J Med. 2012;367(21):2015-25. doi: 10.1056/NEJMra1009433

[6]ITAC (INSIGHT 013) Study Group. Hyperimmune immunoglobulin for hospitalised patients with COVID-19 (ITAC): a double-blind, placebo-controlled, phase 3, randomised trial. Lancet. 2022;399(10324):530-540. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00101-5

[7]Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, et al. Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit Care Med. 2007;35(12):2677-85.

[8]Laupland KB, Kirkpatrick AW, Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2007;35(12):2686-92.

[9]Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, et al. Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study. Crit Care Med. 2007;35(12):2693-2701

[10]Xie Y, Cao S, Dong H, et al. Effect of regular intravenous immunoglobulin therapy on prognosis of severe pneumonia in patients with COVID-19. J Infect. 2020;81(2):318-356. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.044

[11]Herth FJF, Sakoulas G, Haddad F. Use of Intravenous Immunoglobulin (Prevagen or Octagam) for the Treatment of COVID-19: Retrospective Case Series. Respiration. 2020;99(12):1145-1153. doi: 10.1159/000511376

[12]Tabarsi P, Barati S, Jamaati H, et al. Evaluating the effects of Intravenous Immunoglobulin (IVIg) on the management of severe COVID-19 cases: A randomized controlled trial. Int Immunopharmacol. 2021;90:107205. doi: 10.1016/j.intimp.2020.107205

[13]Marcec R, Dodig VM, Radanovic I, et al. Intravenous immunoglobulin (IVIg) therapy in hospitalised adult COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2022;32(6):e2397. doi: 10.1002/rmv.2397

[14]Robinson JL, Hartling L, Crumley E, et al. A systematic review of intravenous gamma globulin for therapy of acute myocarditis. BMC Cardiovasc Disord. 2005 ;5(1):12. doi: 10.1186/1471-2261-5-12

[15]Harwood R, Allin B, Jones CE, et al. A national consensus management pathway for paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS): results of a national Delphi process. Lancet Child Adolesc Health. 2021;5(2):133-141. doi: 10.1016/S2352-4642(20)30304-7

[16]Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020;395(10239):1771-1778. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31103-X