《转化精神病学》：华山医院郁金泰团队发现，合并症越多，痴呆风险越高！

随着全球人口老龄化，痴呆已逐渐成为主要的公共卫生问题之一。痴呆是由多种亚型组成的高度异质性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）（60-70%）和血管性痴呆（VD）（25%）等[1]。痴呆作为残疾、依赖他人照护和死亡的主要原因，给患者、家庭和社会带来了沉重的负担[2]。目前痴呆的治疗策略较为缺乏，因此早期预防痴呆显得尤为重要。

痴呆的发病受多种因素影响，长期疾病（LTCs）如高血压、糖尿病、心房颤动和抑郁等被发现与更高的痴呆风险相关[3-6]。多项研究表明，共病（多种LTCs共存）与神经元损伤加速和痴呆病理加重有关，并且共病患者的认知功能下降 [7-8]。

值得注意的是，由于重叠的危险因素或共同的病理生理机制，某些疾病倾向于在同一个体中共存，导致多种LTCs聚集为特征的共病模式[9]。然而，LTCs数量增加的个体是否会经历较高的痴呆累积风险尚未得到充分研究，且很少有证据表明不同的共病模式如何与痴呆发病关联。此外，探讨共病与痴呆亚型之间关系的研究也较少。

近日，复旦大学附属华山医院的郁金泰教授团队在精神病医学领域顶级期刊Translational Psychiatry上发表重要成果[10]。该研究团队通过大规模前瞻性队列研究分析发现了LTCs数量和特定的共病模式对全因性痴呆（ACD）、AD和VD风险的影响。这更有力地证明了共病和痴呆的关系，有利于在特定人群中开展痴呆的早期预防。

接下来，我们就一起来看看这个研究是如何展开的。

研究人员纳入英国生物样本库（UK Biobank）的245,483名非痴呆参与者（≥55岁），并记录了参与者的人口统计学特征、生活方式和LTCs等资料（表1）。参与者的疾病诊断是根据医疗记录中的国际疾病分类（ICD）-10确定的。研究人员进一步记录了在随访期间（中位时间=9.26年），有5123名（2.09%）参与者发生了ACD，2228名（0.91%）参与者发生了AD和1234名（0.50%）参与者发生了VD。

研究人员将患病率<1%的LTCs排除后，纳入29种LTCs分析。他们根据LTCs的个数将共病划分为0 LTC（健康），1 LTC，2 LTCs，3 LTCs以及≥4 LTCs。值得注意的是，研究人员利用模糊C均值聚类分析算法确定了3种共病模式：模式A（n= 46,172），肥胖伴有其他疾病；模式B（n=24,504），心脑血管疾病、呼吸系统疾病、代谢性疾病、肌肉骨骼疾病和抑郁；模式C（n=67,147），肿瘤、泌尿生殖疾病和消化系统疾病（表1）。

表1 纳入人群的基线特性

研究人员使用Cox比例风险回归模型评估LTCs数量和特定的共病模式与ACD、AD和VD发病风险的关系，并校正了年龄、性别、教育程度、体重指数（BMI）、体力活动、吸烟和APOE4状态这些协变量。

首先，研究人员发现了有18种、7种和24种LTCs分别与ACD、AD和VD发病风险升高有关（图1）。

图1 不同共病模式的LTCs与痴呆风险的关系

接着，他们发现与健康对照相比，在≥2个LTCs的参与者中，ACD、AD和VD的累积发生风险曲线的梯度较大，而且在≥4个LTCs的患者中，ACD、AD和VD的发病风险是最高的（图2）。重要的是，研究人员观察到LTC数量与ACD风险之间存在剂量-反应关系。

图2 共病状态与ACD、AD和VD风险之间的关联

然后，研究人员发现与健康人群相比，共病模式A、B和C的参与者在ACD和VD的发病风险较高，共病模式为B和C的参与者AD发病风险较高。值得关注的是，模式B的参与者在ACD、AD和VD的发病风险为最高（图2）。

具体来说，与健康对照相比，模式B和模式C的ACD风险分别增加46%（HR = 1.46，95% CI：1.28-1.67，P<0.001）和11%（HR=1.11，95% CI: 1.00-1.24，P=0.044）。模式B的参与者发生AD的风险更高（HR=1.28，95% CI：1.04-1.58，P=0.021）。另外，这3种共病模式均表现了显著的VD发生风险（模式A，HR=1.54, 95% CI：1.11-2.14; 模式B，HR=2.50，95% CI：1.90-3.27；模式C，HR=1.73，95% CI：1.37-2.18; 所有P < 0.05）（图2）。

最后，研究人员根据性别、年龄和APOE4状态分别进行亚组分析，他们发现在女性群体中ACD和AD的发病风险与共病的关系更显著。然而，年龄和APOE4状态对共病与痴呆的关联没有影响（图3）。

图3 根据性别、年龄和APOE4状态对共病状态和ACD之间的关联进行的亚组分析

本研究利用随访时间长的大样本数据探讨了LTCs数量和特定的共病模式与ACD、AD和VD发病风险的关系，更有力地论证了共病与痴呆的关系。此外，研究人员利用聚类分析算法来研究某一特定人群的整体健康状况，有利于特定人群的疾病精准预防。不过，该研究未能探索参与者所使用药物的相互作用，也未能跟踪随访期间共病状态的变化。

总的来说，本研究所提出的共病模式有助于更好地理解共病与痴呆之间的关系。及时识别特定模式下的共病并预防疾病的累积发生，对痴呆的一级预防有重要意义，这将有利于优化老年人的医疗资源配置。

参考文献：

[1]. World Health Organization. Dementia fact Sheet. 2021. http://www.whoint/ mediacentre/factsheets/fs362/en/.

[2].Shah H, Albanese E, Duggan C, Rudan I, Langa KM, Carrillo MC, et al. Research priorities to reduce the global burden of dementia by 2025. Lancet Neurol. 2016;15:1285–94.

[3]. Ding M, Fratiglioni L, Johnell K, Santoni G, Fastbom J, Ljungman P, et al. Atrial fibrillation, antithrombotic treatment, and cognitive aging: a population-based study. Neurology. 2018;91:e1732–e1740.

[4]. Ou YN, Tan CC, Shen XN, Xu W, Hou XH, Dong Q, et al. Blood pressure and risks of cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis of 209 prospective studies. Hypertension (Dallas, Tex: 1979). 2020;76:217–25.

[5]. Xue M, Xu W, Ou YN, Cao XP, Tan MS, Tan L, et al. Diabetes mellitus and risks of cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis of 144 prospective studies. Ageing Res Rev. 2019;55:100944.

[6]. Byers AL, Yaffe K. Depression and risk of developing dementia. Nat Rev Neurol. 2011;7:323–31.

[7]. Vassilaki M, Aakre JA, Mielke MM, Geda YE, Kremers WK, Alhurani RE, et al. Multimorbidity and neuroimaging biomarkers among cognitively normal persons. Neurology. 2016;86:2077–84.

[8]. Wei MY, Levine DA, Zahodne LB, Kabeto MU, Langa KM. Multimorbidity and cognitive decline over 14 years in older Americans. J Gerontol Ser A Biol Sci Med Sci. 2020;75:1206–13.

[9]. Marengoni A, Roso-Llorach A, Vetrano DL, Fernández-Bertolín S, Guisado-Clavero M, Violán C, et al. Patterns of multimorbidity in a population-based cohort of older people: sociodemographic, lifestyle, clinical, and functional differences. J Gerontol Ser A Biol Sci Med Sci. 2020;75:798–805.

[10]. Hu HY, Zhang YR, Aerqin Q, et al. Association between multimorbidity status and incident dementia: a prospective cohort study of 245,483 participants. Transl Psychiatry. 2022;12(1):505. Published 2022 Dec 7. doi:10.1038/s41398-022-02268-3