AD：牛！科学家发现，一些百岁老人对阿尔茨海默病“毒蛋白”的聚集具有耐受性！

随着年龄的增长，大部分人的认知功能都会衰退，有些人甚至会患上阿尔茨海默病（AD）等痴呆症。

然而，也有不少老人在百岁以上时仍有着正常的认知功能。

面对认知正常的老年人群，有些科学家感到非常好奇：是这些百岁老人大脑内没有β淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau蛋白（p-tau）沉积吗？还是Aβ和p-tau沉积对他们的认知没造成多大影响呢？

近日，来自阿姆斯特丹自由大学的Henne Holstege和阿姆斯特丹大学医学中心的Jeroen J.M. Hoozemans团队，通过对85位百岁老人和2131位不同年龄段（16-103岁）的AD患者、非AD痴呆患者以及认知正常对照人群的脑部AD病理状态与认知功能进行了评估，相关结果发表于Alzheimer's & Dementia杂志[1]。

研究结果表明，随着年龄的增长，认知正常人群的大脑中Aβ和p-tau沉积也是逐渐增加的，即淀粉样斑块和神经原纤维缠结的积累是衰老的常见表现。而在那些百岁老人中，Aβ和p-tau沉积的情况差异很大，且与认知功能之间未发现有明显的相关性。

此外，虽然一些百岁老人脑内具有明显的AD神经病理表现，但仍可以保持很好的认知功能，表明Aβ和p-tau作为AD生物标志物的作用在老年人中可能不适用。对于这部分具有明显Aβ和p-tau沉积却又保持正常认知功能的老年人，值得进行更深入的研究来挖掘其抵抗Aβ和p-tau沉积影响的内在机制。

论文首页截图

本研究中纳入的85位百岁老人（74%为女性，去世时年龄100-111岁）来自100-plus研究队列[2]，这些老人在纳入100-plus研究基线测试时均具有正常的认知功能（通过简易智力状态检查量表[MMSE]评估，得分越高表示认知功能越好），且在去世的几个月前均具有认知功能评估结果，MMSE中位得分为25分。

100-plus研究队列人群的基本资料

研究人员还收集了2131位来自荷兰人脑库（NBB）人群的神经病理学数据，包括851例AD患者（年龄37-102岁）、626例非AD痴呆患者（年龄16-103岁）和654例认知正常对照人群（ND，年龄16-103岁）。

对于来自100-plus和NBB队列的人群，研究人员分别通过国家老龄化研究所（NIA）淀粉样蛋白分期[3]、Braak分期[4]和阿尔茨海默病联合登记协作组织（CERAD）评分[5]，来评估Aβ、神经原纤维缠结以及神经炎性斑块（NP）的神经病理状态。此外，研究人员还统计了研究人群的大脑重量。

NBB研究队列人群的基本资料

研究人员首先调查了AD患者和ND人群NIA淀粉样蛋白分期（分期越高越严重）随年龄增长的变化趋势，发现AD患者的平均NIA淀粉样蛋白分期在整个年龄段都很高，而ND人群的平均NIA淀粉样蛋白分期随着年龄的增长而增加，且AD患者和ND人群的平均NIA淀粉样蛋白分期之间的差异与年龄相关，从60岁的2.5下降到95岁时的1.5。

在所有百岁老人中，9.4%为NIA淀粉样蛋白0期，35.3%为1期，32.9%为2期，22.4%为3期，NIA淀粉样蛋白分期与MMSE评分无明显关联。

9.4%的百岁老人NIA淀粉样蛋白分期为0，说明了部分老人对Aβ沉积具有很强的抵抗性。而在22.4%的NIA淀粉样蛋白3期的百岁老人中，26%的人保持了高水平的认知能力（MMSE评分≥26），对此现象，研究人员猜想在这部分认知正常却有明显Aβ沉积的老人中，其Aβ沉积更可能是“弥漫性斑块”[6]，这种斑块比神经炎性斑块的毒性更小。

NIA淀粉样蛋白分期随年龄变化趋势

对于Braak NFT分期（分期越高越严重），ND人群分期随年龄增长而增加，而AD患者中随年龄增长而降低，AD患者和ND人群的Braak NFT分期之间的平均差异从55岁时的约6降至95岁时的约2。AD患者Braak分期随年龄增长而降低，这表明在高龄患者中，在Braak分期达到最高之前，患者可能就因相关疾病或并发症而去世。

在100-plus队列中，没有Braak 0期，2.4%为I期，14.1%为II期，42.4%为III期，35.3%为IV期，5.9%为V期，Braak NFT分期与MMSE评分同样无显著相关性。然而，Braak分期在I-III之间的百岁老人的MMSE评分显著高于Braak分期IV-V的百岁老人。5位Braak V期的百岁老人有3位的最后一次MMSE评分≥25分，表明部分老人对p-tau的积聚具有相当的耐受能力。

Braak NFT分期随年龄变化趋势

对于CERAD NP评分（评分越高越严重），从约75岁起，ND人群的CERAD评分随年龄增长而增加，而AD患者CERAD评分随年龄增长而下降，不过这些变化是有限的。因而老年ND人群的CERAD平均得分仍保持在低水平，而老年AD患者的CERAD平均得分处于高水平。AD患者和ND人群之间的CERAD平均得分的差异一直很高（>2）。

在100-plus队列中，43.5%的百岁老人CERAD评分为0，29.4%的人评分为1，22.4%的人评分为2，4.7%的人评分为3，CERAD评分与MMSE评分之间没有显著相关性。大部分百岁老人的CERAD NP评分在0-2之间，表明在神经炎性斑块积累到一定程度后，大多数百岁老人对在神经炎性斑块具有抵抗性。值得一提的是，4位CERAD评分为3的百岁老人中有2人在去世前的MMSE评分≥26分，表明部分老人对在神经炎性斑块具有较好的耐受能力。

CERAD评分随年龄变化趋势

对于最后一个指标——大脑重量，AD患者的大脑重量在整个年龄段内相对稳定，女性的中位大脑重量为1003克，男性为1170克。中年时，ND人群的平均性别校正大脑重量比AD患者高200克，但这一差距随着年龄的增长逐年缩小，直到≥90岁时，平均大脑重量的差异缩小至100克。

此外，在ND人群和百岁老人中，没有发现在年轻痴呆患者中观察到的极低大脑重量（<750克）情况。百岁老人的大脑重量与最后一次的MMSE评分同样无明显关联，表明保持较高的大脑重量并不是维持认知健康的先决条件。

大脑重量随年龄变化趋势

最后，研究人员将NBB队列中的AD患者、非AD痴呆患者和ND人群合并为一个数据集，评估了在整个年龄范围内3种病理评分之间的成对相关性的变化。

结果表明，在最小年龄阶段，所有的病理评分都高度相关（相关系数r接近1），而随着年龄的增长，其相关性降低，特别是NIA淀粉样蛋白分期与Braak NFT分期，在>90岁时相关系数降至0.6。NIA淀粉样蛋白分期与CERAD NP评分，以及Braak NFT分期与CERAD NP评分的相关系数一直保持在较高水平，在>90岁时仍能达到约0.85。

在100-plus队列中，NIA淀粉样蛋白分期与CERAD NP评分的相关系数保持在约0.75，而NIA淀粉样蛋白分期与Braak NFT分期的相关系数则仅约0.45。同样，Braak NFT分期与CERAD NP评分的相关系数也仅有约0.55。这表明在老年人中，这些AD病理产物的积累可能是部分独立的。

在整个年龄范围内3种病理评分之间的成对相关性的变化

总的来说，该研究表明一些百岁老人尽管具有高水平的AD神经病理表现，但仍能够保持较高的认知功能，一方面是对AD病理产物的积聚具有抵抗性，另一方面积是对积聚的AD病理产物具有耐受性，而挖掘其内在的机制将有助于开发新的AD治疗方法。

参考文献

1.Zhang M, Ganz AB, Rohde S, Rozemuller AJM, Bank NB, Reinders MJT, Scheltens P, Hulsman M, Hoozemans JJM, Holstege H: Resilience and resistance to the accumulation of amyloid plaques and neurofibrillary tangles in centenarians: An age-continuous perspective. Alzheimers Dement 2022.

2.Holstege H, Beker N, Dijkstra T, Pieterse K, Wemmenhove E, Schouten K, Thiessens L, Horsten D, Rechtuijt S, Sikkes S et al: The 100-plus Study of cognitively healthy centenarians: rationale, design and cohort description. Eur J Epidemiol 2018, 33(12):1229-1249.

3.Hyman BT, Phelps CH, Beach TG, Bigio EH, Cairns NJ, Carrillo MC, Dickson DW, Duyckaerts C, Frosch MP, Masliah E et al: National Institute on Aging-Alzheimer's Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2012, 8(1):1-13.

4.Braak H, Braak E: Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991, 82(4):239-259.

5.Braak H, Alafuzoff I, Arzberger T, Kretzschmar H, Del Tredici K: Staging of Alzheimer disease-associated neurofibrillary pathology using paraffin sections and immunocytochemistry. Acta Neuropathol 2006, 112(4):389-404.

6.Ganz AB, Beker N, Hulsman M, Sikkes S, Netherlands Brain B, Scheltens P, Smit AB, Rozemuller AJM, Hoozemans JJM, Holstege H: Neuropathology and cognitive performance in self-reported cognitively healthy centenarians. Acta Neuropathol Commun 2018, 6(1):64.